肺腺癌治療後轉化為小細胞肺癌的病例解析

來源：腫瘤資訊

【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！

100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

問題：小細胞與腺癌的轉化機制？小細胞轉化患者治療模式？

此病例共有1位入圍選手點評：8-梁媛；病例提供作者為：13-宋正波。

詳情如下：

點評醫生簡介：8-梁媛

點評內容分享：

一、表型轉化機制：目前尚缺乏確鑿證據，現有研究報導的可能機制如下。

首先，腫瘤異質性，不同器官、不同時間段甚至同一器官可能存在不同的組織學形態和分子學特徵。

因此，單點檢測是不足的，應該多部位、動態檢測。

其次，腫瘤幹細胞EGFR-TKI耐藥可能是一種克隆進化模式，原發腺癌中可以混雜少量SCLC成分，在經過多次治療（克隆選擇壓力）和疾病發展過程中，腫瘤細胞發生遺傳及表觀遺傳上的改變，SCLC轉化成了優勢克隆，這也意味著腫瘤分化程度進一步降低，侵襲性增強。

本例病人耐藥後小細胞肺癌成分仍保留耐藥前腺癌的EGFR突變類型，提示這些小細胞肺癌是由肺腺癌轉化而來的。

另外，靶向治療過程中II型肺泡上皮細胞的RB1及Tp53基因失活也可導致病理表型的改變。

由於存在EGFR-TKI治療有效的原發性小細胞肺癌，有學者提出NSCLC小細胞肺癌轉化可能只是獲得性耐藥的一個伴隨表現，而不是耐藥的根本原因。

並推測 EGFR 表達下降可能是耐藥的原因，依據是轉化而來的小細胞肺癌儘管保留了原有的EGFR 敏感突變，但EGFR蛋白表達水平下降，EGFR 擴增水平降低。

二、治療對策：轉化型小細胞肺癌可能存在尚未明確的、與原發小細胞肺癌不同的病理機制，需要後期大量研究去發現明確，所以治療上也不應完全照搬原發小細胞肺癌的治療。

由於小細胞肺癌惡性程度高於腺癌，因此在出現小細胞肺癌轉化後，優先選擇針對小細胞肺癌的化療方案，在小細胞肺癌得到控制後，治療策略仍需兼顧腺癌。

臨床工作中能夠預測或儘早發現小細胞肺癌轉化，才能及時調整治療策略，避免因小細胞肺癌發展迅速而錯失治療機會。

目前對於EGFR-TKI耐藥後SCLC轉化的治療尚未達成共識，結合現有研究報導建議：1、對於耐藥後快速進展的SCLC患者，可以選擇標準的SCLC化療方案；2、耐藥後緩慢進展的SCLC患者採用EGFR-TKI聯合局部治療；3、全身多處緩慢進展的SCLC患者，採用EGFR-TKI聯合標準的SCLC化療方案。

本例患者應用EC方案化療，獲得了PR，並維持9個月的病情穩定，證明該方案有效。

三、另外，患者明確診斷T790M突變後，AZD9291治療效果並不理想，是否與SCLC轉化相關，是否合併其他機制，有待全基因檢測等進一步檢查。

患者腎上腺轉移瘤療效上存在明顯差異是否與腫瘤異質性相關？該患者耐藥機制複雜，目前結果提示表型轉化及T790M突變同時存在，也可能同時合併其他耐藥機制導致療效欠佳。

另外，該例病人也提示我們對於晚期多處轉移且異質性明顯的病人，如何優化治療模式獲取最優療效似乎是我們亟待解決的問題。

對於此類病人，臨床工作中多部位、動態的組織學結合分子生物學的檢測不太現實，那麼ctDNA檢測是否更有指導意義？期待更多、更精確的研究和治療信息來提供循證醫學證據。

病例提供作者簡介：13-宋正波

病例提供作者自評：

佛說：萬事萬物皆有輪迴。

就好比一滴水，在大海里，蒸發到天空里，再落到大海，叫輪迴。

但是，落到大海里的一滴水，還是當初蒸發的那一滴嗎？是或又不是。

那一滴水蒸發後，它的無數水分子便四處擴散。

這時落下的一滴水，可以是之前的那滴水的一個部分，也或者不是那滴水。

而先前的一滴水，只存在於一剎那。

一切都在須臾變化中變與不變。

只是我們把一些東西看做不變，看做周而復始，這個叫輪迴。

過去，我們一直固執的認為對於肺癌來講，腺就是腺，鱗就是鱗，小細胞就是小細胞。

而這個固有的觀念早已經被打破，Sequist在2011年用37例肺癌靶向耐藥後的故事告訴我們腺癌其實可以轉化為小細胞，而且這一比例可以達到14%（inhibitors. SciTransl Med 3:75ra26,2011）。

這個故事告訴我們病理類型是可以轉換的。

就像善與惡的轉換一樣。

而轉換過後，是否還有輪迴？似乎我們的這個患者告訴我們腺癌可以轉化為小細胞，小細胞同樣可以輪迴到腺癌。

支撐這一結論的學者Lim 告訴我們，NOTCH信號通路的激活在這個過程中發揮了重要的作用（Nature.2017 ;545(7654):360-364）。

而Lim的故事同樣告訴我們，NOTCH同樣是一把雙刃劍，發揮抑癌還是促癌的作用，或許就在一念之間（cut-off值）。

對於惡的東西，我們總是想去馴服，我們總是喜歡善良永駐，希望邪惡遠離。

那麼在更加惡的小細胞面前我們該如何處理？其實我們能夠獲取的證據非常有限。

我們的病例告訴我們，採用原本是小細胞使用的方案對於患者的治療療效不錯。

其他能給我們提供證據的研究非常有限，一項6例患者匯總的研究也提示我們應該按照小細胞方案來處理（Sci Rep.2015;5:14447）。

但是我們還需要更多的證據來證實。

而我們的患者在小細胞肺癌治療之後再次轉化成了腺癌，這無疑提示我們我們所想的或許並非和真實的結果相同。

癌這個東西總是在變與不變之間來回穿梭。

而一個個體本身可能並不存在絕對的善或絕對的惡，就如腫瘤的異質性一樣。

其實，我們講輪迴，我們希望世界都是善的，但是，其實在善轉變成惡的過程中，早就有惡的種子。

Lee 的一項研究表明，對於腺癌向小細胞轉化的患者中，本身在轉化前就存在了RB1基因和TP53基因的失活（J Clin Oncol. 2017 May 12: [Epub ahead of print]）。

這種「惡的種子」的存在是否提示我們對於這種腺癌患者我們應該進行更加積極的再次活檢或者提前干預呢？答案有待於進一步證實。

對於任何事物的認識，上升到一定高度都是哲學的範疇，腫瘤治療或許也是如此。

對於腫瘤的馴化，我們或許應該用發展的眼光去對待。

所謂「道高一尺魔高一丈」，只有我們認清楚了腫瘤發展變化的「可惡面目」，我們在駕馭他們時才能遊刃有餘。

以上為【35 under 35】的觀點，您怎麼看？歡迎廣大腫瘤醫生在下方留言發表您的觀點！

參考文獻

以上所有點評參考文獻略。

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