徐燕 評：一例右中肺低分化腺癌伴雙肺、胸膜多發轉移病例

來源：腫瘤資訊

【35 under 35】風采展示第二輪已經開始啦！本輪正經名叫「病例實戰分析」，不正經名叫「互相傷害」，哈哈哈~100位入圍選手每人提交一個有意思的病例，並就病例提出一個問題，形成一個病例庫！然後100位入圍選手從病例庫中任意選擇一個非自己提供的病例進行解讀並回答問題！最後，我們將呈現病例+別人的點評+病例提供者自己的點評，同步展示！

100位小夥伴已將自己的病例提交，並提出了問題，讓我們一起先閱讀下精彩病例吧！

患者病史摘要

性別：女

年齡：46

主述：咳嗽，伴右側肋部疼痛2月余

入院時間：2013-XX-XX

體能狀態評分：ECOG PS 1

既往史、個人史、家族史：無特殊

入院實驗室檢查：三大常規、肝腎功能未見異常。

影像學檢查

入院時胸+上腹部CT平掃+增強提示：1. 右中肺肺Ca伴雙肺多發轉移；2. 右側胸膜增厚伴多髮結節

顱腦MRI平掃+增強、骨掃描未見特殊異常。

圖1、基線胸部CT圖像，肺窗

病理

低分化腺癌

分子檢測

桑格測序法：EGFR 19del

入院診斷

右中肺低分化腺癌伴雙肺、胸膜多發轉移，T2NxM1 IV期，EGFR 19del

一線治療方案及療效

方案組成：阿法替尼

開始時間：2013-02-16

用法用量：40 mg QD

治療周期數：18個月

最佳療效：PR

疾病進展時間：2014-08-12

PFS時間：18個月

疾病進展時影像學圖片：

1）、胸+上腹CT平掃+增強：1、右中肺肺Ca伴雙肺多發轉移，較前增多，增大；2、右側胸膜增厚伴多髮結節，較前增大

2）、顱腦MRI及骨掃描未見特殊異常

疾病進展前後腫瘤標記物：

CEA 20.91 --> 25.79 （ug/L）

CA153 40.09 --> 48.43 （U/ml）

NSE 20.48 --> 108.7 （ug/L）

疾病進展時ECOG PS：1分

二線治療方案選擇

建議患者行再活檢，明確耐藥機制。

再活檢病理：（右下肺胸膜腫物經皮穿刺）異形細胞小片巢狀排列，胞漿少，核深染，核仁不明顯，結合免疫組化，符合小細胞肺癌。

另見少量腺癌細胞。

免疫組化結果：TTF-1（3+），CK-7（2+），Ki-67（50％＋），NSE（3+），Syn（2+），CgA（2+）。

顯微切割出小細胞肺癌及腺癌部位，行基因檢測

EGFR：ARMS法，野生型

C-met：FISH法，陰性

TP-53：小細胞肺癌部位7號外顯子突變，腺癌部位陰性。

方案組成：VP-16 + DDP q3w

開始時間：2014-08-22

用法用量：VP-16：100mg/m2 D1-3 ivdrip；DDP：25mg/m2 D1-3 ivdrip

治療周期數：6周期（末次化療時間2014-12-18）

最佳療效：PR

疾病進展時間：2015-04-07

PFS時間：7+個月

疾病進展時影像學圖片：

1）

圖3、二線進展前後的胸部CT圖像，肺窗

2）顱腦MRI及骨掃描未見異常。

進展時ECOG PS評分：1分

三線治療方案選擇

建議患者行再活檢，明確耐藥機制。

再活檢病理：（右中肺腫物經皮穿刺）：低分化腺癌混合少量小細胞癌（約10%）。

免疫組化結果：TTF-1（3+），CK-7（3+），Ki-67（30％＋），NSE（局灶+），Syn（+/-），CgA（-）

基因檢測：

EGFR：ARMS法，野生型

多基因：NGS，結果如下

圖4、二線治療進展後再活檢標本多基因檢測結果

問題：

1. 該病例中，一線EGFR TKI耐藥後再活檢，病理提示混合型小細胞肺癌（combined small-cell lung cancer），如何解讀？

2. 三線治療方案如何選擇：EGFR TKI or chemotherapy？

此病例共有1位入圍選手點評：60-徐燕；病例提供作者為：71-洪少東。

詳情如下：

點評醫生簡介：60-徐燕

點評內容分享：

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）基因敏感突變的晚期非小細胞肺癌（non small-cell lung cancer，NSCLC），應用EGFR酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKIs）治療，可延長患者的無疾病進展時間及總生存時間。

然而，接受EGFR-TKIs治療的患者，多數在9-14個月發生獲得性耐藥。

目前60-70%的EGFR-TKIs獲得性耐藥機制通過二次活檢得以明確[1]，主要包括三方面：EGFR基因的二次突變（最常見的是EGFR exon20 T790M突變）、表型轉化（例如EGFR突變的NSCLC轉化為小細胞肺癌（small-cell lung cancer，SCLC）、以及旁路的激活（例如MET擴增）。

NSCLC轉化為SCLC雖然在EGFR-TKIs獲得性耐藥中發生率相對低，卻引起了醫生和研究者極大的興趣，引發對於腫瘤克隆進化和腫瘤異質性的探討[2]。

通常我們認為肺腺癌來源於肺泡上皮細胞，SCLC來源於神經內分泌細胞，而II型肺泡上皮細胞具有轉化為SCLC和肺腺癌的潛能[2]（圖2）。

在細胞水平和動物模型的研究發現，EGFR突變可以促進EGFR信號通路持續激活，從而導致II型肺泡上皮細胞癌變，揭示了II型肺泡上皮細胞癌變為EGFR突變陽性的肺腺癌，而敲除II型肺泡上皮細胞中的Tp53 和Rb1基因，可導致小細胞肺癌發生，提示II型肺泡上皮細胞癌變為SCLC。

如果腺癌出現RB1基因功能的失活[3]，也可以轉變為SCLC。

綜上，肺腺癌和SCLC，可以同時發生於II型肺泡上皮細胞，也可以出現腺癌轉化為SCLC。

圖1[2] 腺癌轉化為小細胞肺癌的分子機制假設模型圖

小細胞肺癌轉化（Small cell lung cancer transformation），是對於NSCLC治療過程中出現SCLC的一種說法，這裡，我更願意將真正由腺癌克隆轉化所得的SCLC，稱之為SCLC轉化。

由腺癌腫瘤克隆進化所得SCLC，意味著SCLC具有腺癌的特點，儘管病理活檢標本的腫瘤表型評估，獲得性耐藥的腫瘤細胞具有小細胞肺癌的特點，但是從基因表型評估，這樣的SCLC，具有原有腺癌的EGFR突變。

有多篇文獻報導了類似的病例，我院病理科進行了2例SCLC轉化的腺癌患者EGFR基因檢測[4]，在初始的腺癌及轉化後的SCLC均檢測到相同的EGFR突變，我們中心回顧相關文獻[5]，總結了18例SCLC轉化的患者，發現14例患者轉化的SCLC檢測到了與初始腺癌相同的EGFR基因突變，提示SCLC是由腺癌腫瘤克隆進化而得。

近期在JCO發表的研究表明[6]，發生SCLC轉化肺腺癌中出現RB1和TP53失活的比例顯著高於非SCLC轉化組(82% v 3%; odds ratio, 131; 95%CI, 19.9 to 859)，並再次通過基因分析證明了在克隆進化的過程中，RB1和TP53功能失活在腺癌向SCLC轉化過程中的作用。

然而，並非所有EGFR-TKIs治療後出現的SCLC都可以檢測到EGFR基因突變。

Ahn,S等[7]總結了6例EGFR-TKIs治療後SCLC轉化的肺腺癌患者，兩例SCLC未檢測到EGFR突變。

我院病理科研究[4]對於複合型小細胞肺癌（combined small cell lung cancers，CSCLC）的腺癌成分和SCLC成分進行EGFR基因檢測，1例患者的腺癌成分檢測到EGFR突變而小細胞成分未檢測到EGFR突變。

因此，提示SCLC並非由腺癌直接轉化所得，而可能是SCLC和腺癌同時存在（即複合型小細胞肺癌），起源於不同的腫瘤克隆，為腫瘤異質性的表現。

由於晚期NSCLC的活檢標本，多數為小標本病理標本，其病理標本具有一定的局限性，診斷初期，對於混有的較少的SCLC成分無法診斷，但在腺癌接受EGFR-TKIs治療的過程中，SCLC逐漸成為優勢克隆，二次活檢標本以SCLC為主。

有了上述的文獻複習，對於該病例，進行分析如下：

該患者初始診斷IV期肺腺癌，合併EGFR 19del，應用阿法替尼治療最佳療效PR。

疾病進展後，二次活檢，病例提示小細胞肺癌為主，另見少許腺癌成分。

通過顯微切割出腺癌及SCLC部位進行基因檢測，SCLC成分並未檢測到EGFR突變，而檢測到了TP-53基因7號外顯子突變，因此，考慮SCLC可能並非由腺癌直接轉化而得，可能是由於治療初期，為混有腺癌和小細胞肺癌成分的混合癌，由於活檢的局限性，並未獲得SCLC病理診斷，阿法替尼治療的過程中，腺癌成分明顯抑制，SCLC成為優勢腫瘤，進而導致腫瘤復發，VP-16聯合順鉑治療SCLC有效。

SCLC化療後再次腫瘤進展，第三次活檢，病理標本提示：以腺癌為主混有少量SCLC成分，考慮SCLC成分在抗腫瘤治療後明顯受抑制，而腺癌成分再次成為優勢腫瘤，對於腺癌的基因檢測可檢測到EGFR 19del。

由於目前SCLC成分極少，所以，可以考慮再次嘗試EGFR-TKIs治療。

但是，由於SCLC成分的存在，EGFR-TKIs治療後可能會發生腫瘤進展，需要治療1月後評估腫瘤療效，如果再次進展，可以考慮化療，可選用例如紫杉醇或者吉西他濱等可以同時覆蓋腺癌及SCLC的抗腫瘤治療方案。

病例提供作者簡介：71-洪少東

病例提供作者自評：

阿法替尼的耐藥機制與第一代EGFR-TKI相似，可分為4類1：1. 出現耐藥突變，最常見的是EGFR T79M突變；2. 旁路激活，如MET擴增；3. 表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化，上皮細胞向間質細胞轉化（EMT）；4. 下游信號通路激活。

這個病例中，初次活檢肺原發灶（右中肺）病理提示低分化腺癌，EGFR 19del，一線PFS為18個月，超過阿法替尼一線治療的中位PFS2。

一線阿法替尼進展後再活檢，轉移灶右下肺腫物病理提示為混合型小細胞肺癌（合併少量腺癌成分），EGFR野生型。

NSE（神經元特異性烯醇化酶）明顯升高。

我們知道NSE是小細胞肺癌較為特異的腫瘤標記物，結合病理結果，似乎可以認為該病例中，阿法替尼耐藥的機制為腺癌向小細胞肺癌轉化。

但需要注意的是，耐藥前後活檢的部位是不同的，並且耐藥後丟失了EGFR 19del，所以無法排除腫瘤空間異質性的存在。

也就是說我們無法除外基線時已經存在腺癌和小細胞肺癌兩種病理類型，經阿法替尼治療後，EGFR敏感突變的腺癌克隆被消滅，而沒有EGFR突變的小細胞肺癌及腺癌克隆獲得了生存空間，從而導致疾病進展。

當然不管是哪種情形，因為一線耐藥後不存在druggable targets，這個患者二線治療使用VP方案應該是沒有太大爭議的，PR的療效及PFS=7個月也基本符合小細胞肺癌的特點。

二線VP方案耐藥後，我們再次進行活檢，選擇的部位是原發灶—右中肺腫物，病理結果提示：低分化腺癌混合少量小細胞癌。

再次說明了腫瘤進化過程中的此消彼長，腺癌克隆又獲得了生存空間。

NGS檢測結果提示存在非常低豐度的EGFR 19del，而ARMS方法未檢出突變型EGFR，這說明腫瘤裡面存在EGFR突變的克隆很少。

既往研究表明EGFR低豐度，使用EGFR-TKI療效較差3。

所以在三線治療上，這個患者並不推薦用EGFR-TKI，考慮化療。

化療方案我們選擇TC+A（紫杉醇+卡鉑+安維汀），理由如下：1、TC+A是非鱗癌的標準一線化療方案，相比TC方案顯著延長PFS及OS4；2、腫瘤主要成分是腺癌，但仍存在小細胞肺癌的成分。

備選方案最好是同時對這兩種類型有效。

研究表明，培美曲塞單藥治療經治小細胞肺癌，有效率非常低（6%, 2/35）5，而紫杉醇單藥可達24%（5/21）6。

總結：診斷EGFR T790M激發耐藥已經有了奧西替尼這個利器，我們亟需尋找針對其他耐藥機制的治療方法。

腫瘤異質性及腫瘤進化的普遍存在，是治療非小細胞肺癌的難點，有賴於多點活檢及全面的基因測序，值得進一步研究。

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參考文獻

以上所有點評參考文獻略。

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