全基因組測序應用於孕前篩查：臨床效果顯著，但商業化為時過早

懷孕帶來了許多未知因素。

其中最讓人擔心的或許便是孩子能否健康地出生。

如今，妊娠前遺傳病攜帶者篩查，即在懷孕前對夫妻雙方的遺傳風險因素進行檢測，正在為這個問題帶來答案。

許多檢測公司正在為準父母提供一系列篩查項目，而不同項目通常會關注幾百種疾病，夫妻雙方通常不得不選擇想要進行測試的項目。

問題在於，一些隱性遺傳病可能並未出現在家族史中，夫妻雙方本身可能永遠不會出現症狀，這使得他們不太可能作出完全正確的選擇。

基因測序技術的發展，尤其是NGS的出現，使一次性篩查多種疾病成為可能。

2011年，科學家首次採用NGS panel進行了遺傳病攜帶者篩查，此後多篇研究成果陸續發表，其中研究較為火熱的就是擴展性攜帶者孕前篩查。

擴展性攜帶者篩查有別於傳統的單一病種逐一檢測方式，總體上篩檢效率更高，可以識別標準檢測方法下無法篩查到的疾病相關等位基因攜帶者。

隨著這一新技術的發展，多家國際學術團體陸續發布了相應指南：2013年，ACMG針對產前/孕前進行擴展性攜帶者篩查發布聲明；2015年，ACMG聯合ACOG等五家專業機構發布了擴展性攜帶者篩查指導意見。

現在，來自美國國家人類基因組研究所的研究人員正試圖使用全基因組測序技術的篩選方案，使研究者可以廣泛地尋找攜帶者的風險，而不是篩查特定的基因或採用靶向基因panel。

5月11日，美國臨床醫學遺傳學家Sue Richards領導的研究團隊發布了基於全基因組測序的擴展性攜帶者孕前篩查最新臨床研究結果，相關研究發表於《美國人類遺傳學雜誌》。

這項探索性研究的目標之一是更多地了解在臨床環境中使用NGS技術進行攜帶者篩選的臨床效用。

與靶向突變篩選相比，全基因組測序顯著提高了臨床變異檢測的靈敏度。

從成本的角度考慮，NGS可以克服在非編碼區域識別新致病突變時不斷重新設計和驗證臨床靶向基因組的需求。

具體而言，研究人員通過全基因組測序技術分析了參與者致病基因攜帶情況，並探討了醫療可行性。

研究共發現了304個基因突變，有8對夫婦確定為遺傳性血色病的攜帶者，並報導了一種與A型血友病相關的新型基因突變。

與傳統靶向突變篩查相比，NGS技術不僅可以進行全基因組篩查，還能並行分析多個個體的多個基因，顯著提高了臨床檢測靈敏度。

據悉，研究中202名參與者為計劃懷孕的131名婦女及其伴侶（n=71對夫婦），該研究被設計為一項隨機對照試驗，分析了728對已知與人類疾病相關的基因以及148個醫學可行性基因。

研究人員稱，文章僅報告了已知以及此前被認為對健康無影響的新突變。

研究人員最終發現了304個基因突變，有8對夫婦為遺傳性血色病攜帶者，具備醫療可行的條件。

該研究還發現了一種與A型血友病相關的新突變，產前檢查顯示，參與者的男性胎兒攜帶這種變異，並且出現了預期的新生兒出血。

Sue Richards

在論文發表當天，美國著名《科學》雜誌採訪了來自俄勒岡健康與科學大學的臨床醫學遺傳學家Sue Richards，就今天在《美國人類遺傳學雜誌》發表的研究成果進行了探討，以下為專訪內容。

你們的篩查方案與其他妊娠前遺傳病篩查有何不同？

Sue Richards：使用全基因組測序技術，我們篩查了許多當前沒有在任何攜帶者篩查panel上的基因。

像我這樣的實驗室多年來一直提供攜帶者篩查，但是現在該模式正在從單一基因的篩查和針對熟知的基因變異（用於檢測囊性纖維化等疾病）轉變為真正大量的基因。

通過全基因組測序，我們得以有機會建立一個非常、非常大的「網絡」。

你們想從這項研究中獲得什麼？

Sue Richards：我們想知道病人是如何選擇他們想了解的信息。

然後，當他們得到結果時，他們如何使用這些信息？我們的目標是真正讓人們能夠對生育選擇作出的明智決定。

你們開展了哪些工作？

Sue Richards：任何選擇參與這項研究的個體都會接受遺傳病攜帶者篩查，篩查的這些疾病可能是威脅生命的。

然後，這些篩查結果會被報告回來。

隨後，我們給他們出具一整套包括超過700多種遺傳性疾病的篩查清單，並針對嚴重疾病、輕度疾病、成人發病疾病和不可預知的疾病（即無法確定表型），詢問他們是否想知道其結果。

其中一個發現是，大多數人（超過90％）希望返還所有類別。

除此之外，你們還有哪些發現？

Sue Richards：我們發現大多數人都有一個遺傳變異，至少一個。

一些人甚至攜帶多達5種罕見遺傳疾病的致病變異。

3%~4%人群中的發現在醫學上對他們是很重要。

他們的這些基因變異意味著，在以後的生活中，他們可能會患上癌症或心臟疾病等類似疾病。

這種篩查的優點有哪些？為什麼人們想要進行這種新的檢測？

Sue Richards：因為我們使用的是全基因組測序技術，我們能夠篩查並向人們提供關於他們個人健康外的信息。

例如，如果你有一個臨床可行的遺傳變異，它會使你患上乳腺癌或結腸癌，那麼如果你想了解的話，我們就會報告出。

有趣的是，99%的人想要的是醫學上可行的信息。

我認為，當人們能夠做出選擇時，事實上想要的是這些信息。

這種篩查的缺點有哪些？

Sue Richards：遺傳學診斷性檢測實踐的一般做法是報告我們無法解釋的那些變異，並且我們也不知道它們是否確實會導致疾病或不致病。

這是一個巨大的問題。

我們不希望最終的做法讓患者產生極大的焦慮，或者因不明確意義的變異而做出產前診斷，因為你無法對此做出任何解釋並做出明智的選擇。

這不是「好的知識」，甚至可能是有害的。

什麼時候基於全基因組技術的妊娠前攜帶者篩查可以在商業上應用？

Sue Richards：這樣做可能還為時過早。

雖然它已經接近「準備好了」，但是甚至這個技術在一些基因組的區域還沒有達到。

有一些常見的遺傳疾病，其致病基因與其他基因非常相似，這時就並不能很好地發揮作用。

如果有一個重複的區域，比如脆性X染色體綜合徵或亨廷頓病，這些區域是很難篩選的。

在未來的幾年內，我們將會準備好，當然是在技術方面。

你會推薦這種新的檢測嗎？

Sue Richards：僅僅因為你能夠做得更多，就應該做得更多嗎？在這項研究中，我們在我們的方法上是保守的，而且我們只報告了我們相當有信心的變異，他們是致病性變異。

遺傳學界將繼續討論這個問題：什麼時候是合適的時機？在我們真正準備好做正確的事情之前，我們還是不要這樣做，因為我們並不想犯錯誤。

參考資料：

1.Preconception Carrier Screening by Genome Sequencing: Results from the Clinical Laboratory

2.Should you get a genetic screen before having kids?