廣東科學家首繪精子基因圖譜，揭秘它的14種不同「變身」

南方網訊（全媒體記者/李秀婷 通訊員/黃瑤）不孕不育困擾著全球大約15%的育齡夫婦，其中男性因素約占50%，而無精症在男性不育患者中約占15%-20%。

人類的精子是如何產生的？為何有的男性會無法產生精子？

8月31日，國際知名期刊《細胞-幹細胞》在線發表了一項研究成果，首次揭示了人類精子從精原幹細胞到生成精子的具體全過程，繪製了完整精確的人類精子發生的基因圖譜，並首次建立了人類無精症的分子診斷平台。

這一研究由南方醫科大學基礎醫學院趙小陽教授課題組與北京大學湯富酬教授課題組、北京大學第三醫院喬傑課題組共同完成。

人類精子產生過程共有14種不同「變身」

人類的精子是如何從精原幹細胞一步步生成的?了解到這一具體的過程，就能通過進一步的比對，知道無精症患者是在哪一步出現了問題，從而針對性地研發治療藥物。

然而，此前並沒有人能確切地知道，從精原幹細胞到精子，到底經過了多少個不同的發育階段，中間分化出了多少種不同的生殖細胞。

以前人們只是根據生殖細胞的外在形態，來粗略地給不同發育階段的生殖細胞進行分類。

趙小陽、湯富酬和喬傑團隊使用了RNA轉錄組測序技術來精確觀察精子生成的「全過程」，並通過免疫螢光染色等技術進行了驗證。

如果說DNA基因測序就像是對人類的基因序列進行拍照記錄，RNA轉錄組測序就像是對基因的表達過程進行「高清錄像」。

它能觀察到RNA表達時的具體信號通路，在細胞的轉變過程中它到底起了什麼樣的作用，哪些基因被過度激活了，哪些被「沉默」了。

研究團隊首先分離並獲取了正常成年男性和梗阻性無精症患者的2854個睪丸細胞，對其進行了高精度的單細胞轉錄組測序分析。

分析發現，人類精子的產生過程中，共存在14種生殖細胞類型，包括3種精原細胞、7種精母細胞和4種精子細胞。

也就是說從精原幹細胞到精子，生殖細胞共有14次「變身」。

「從精原幹細胞到精母細胞，再到最後完成減數分裂，是一個連續的發育過程。

在這個過程中，所有的細胞形態都能看得一清二楚。

」由此，趙小陽團隊繪製了人類精子發生的完整圖譜。

而且，研究人員在人類生殖細胞中找到了新的標誌物。

「生殖細胞發育的不同階段，就有不同的基因會高度表達。

」趙小陽說，通過對這些標誌物的檢測，就可以辨別無精症患者是哪一類生殖細胞缺失，由此「揪出」無精症是在哪一個環節出了問題。

未來可針對性地開發藥物來治療無精症

在繪製了正常人類精子發生的基因表達圖譜基礎上，研究團隊進一步對一例非梗阻性無精症患者的174個睪丸細胞進行了研究。

RNA轉錄組測序分析發現，這位患者的睪丸組織中，只有體細胞，一個生殖細胞都沒有，相應的分子標誌物也是缺失的。

「把這例無精症患者的睪丸體細胞與正常人的體細胞進行比對，我們找到了一些差異基因，發現無精症的產生可能與異常細胞凋亡機制相關。

」趙小陽介紹，他們發現，這位無精症患者的睪丸細胞內與凋亡機制相關的分子標誌物都異常高度表達。

通過對該例無精症的探索，研究團隊建立了基於單細胞轉錄組分析的無精症分子診斷平台，為研究不育症致病機制和臨床診斷提供了新的思路。

趙小陽指出，如果這項技術最後能應用在臨床，將病人的圖譜與正常的圖譜進行比對，醫生就能準確知道無精症患者的生殖細胞停留在哪個階段，缺少了哪些細胞類型。

此外，研究者還可以通過分析預測哪些信號通路在其中起到了主要作用，後續就可以針對性地篩選一些小分子化合物來調控這些信號通路，讓它回到正常水平，有望解決無精症的問題，讓無精症患者能正常地產生精子。