惡性腫瘤已經成為人類的頭號殺手，淺析腫瘤學的現狀與發展趨勢

一 流行病學情況

惡性腫瘤已經成為人類死亡的第一位或第二位原因，每年全世界約有超過700萬人死於癌症。

儘管與一些已開發國家如美國、英國、法國、俄國、日本等相比，我國惡性腫瘤死亡率及占總死亡的比例相對較低，但在我國全國範圍內惡性腫瘤在各種死因中也已經排在第二位，在城市則已排在首位。

從20世紀70年代到2008年，腫瘤死亡率呈明顯上升趨勢，由83.6/10萬上升至112.1/10萬；尤其是男性從96.3/10萬上升到124.0/10萬，增長達27.7%。

值得注意的是以美國為代表的部分已開發國家男性腫瘤死亡率在近20年來呈下降趨勢，但在我國卻從1990—1992年間的122.4/10萬大幅上升至2004—2005年間的170.2/10萬，屬於世界較高水平。

上表對我國「全國惡性腫瘤死亡（2004—2005年）抽樣調查」 所得結果，按腫瘤發生部位及性別與美國2005年惡性腫瘤死亡情況進行了對比。

由表中可以看出：①我國總的惡性腫瘤死亡率低於美國。

②死亡率中疾病構成在兩國間存在明顯的差別，如我國排在前四位的是肺癌、胃癌、肝癌及食管癌，在美國則是肺癌、結直腸癌、乳腺癌和胰腺癌；而在美國男性攝護腺癌和女性乳腺癌均分別高居所在性別的第二位，在我國則分別居於第十二位和第六位。

但應該看到，隨著經濟的發展和生活方式的變化，我國惡性腫瘤的發病趨勢也在變化，腫瘤構成日益趨向已開發國家死亡模式。

從20世紀70年代至今近四十年，食管癌、胃癌、宮頸癌、鼻咽癌死亡率及其構成明顯下降，其中宮頸癌降幅最大，從我國女性惡性腫瘤死亡率中第三位降至第八位；而與生態環境、生活方式相關的腫瘤呈現持續性增長勢頭，肺癌、肝癌、結直腸癌、乳腺癌等死亡率則明顯上升，其中肺癌上升幅度最大，在近四十年中死亡率上升了四倍多。

由於腫瘤發病的潛伏期很長，各種外在因素對腫瘤發病的影響也需要相當長的時間才能顯示出來。

肺癌發病率的升高顯然與工業化過程中出現的環境污染和吸菸有直接關係，已有報導發現菸草中致癌物質苯並芘在體外肺癌細胞株中誘發的p53突變與臨床上肺癌組織中檢測到的p53突變位點相同。

人口的老齡化、生活節奏及生活方式的改變（如女性的哺乳行為）、飲食結構的變化（如食品的精細化）、各種工業化學物質的廣泛使用等，也都在某種程度上影響著腫瘤的發病。

通過對這些環節的努力干預和控制，比如保護環境、控制吸菸、加強體育鍛鍊、調節生活習慣、預防病毒感染（接種B型肝炎疫苗、HPV疫苗）等，完全可能對許多腫瘤的發生起到預防作用，這也應當是人類控制腫瘤在目前階段最有效和最重要的發展方向。

二、腫瘤的發病機制

人類對腫瘤發病機制的認識經歷了一個漫長的過程，在20世紀，特別是在20世紀後半葉，這種認識得到突飛猛進的發展；從過去單一的物理致癌、化學致癌、病毒致癌、突變致癌學說上升到多步驟、多因素綜合致癌理論。

最成功的例子來源於美國霍普金斯大學Vogelstein實驗室對結腸癌的研究。

他們發現在結腸癌發生髮展所經歷的增生、良性腫瘤、原位癌和浸潤癌多步驟過程中，始終貫穿著一系列分子事件的變化，包括APC基因的遺傳突變、ras、p53、DCC和DNA損傷修復基因的後天突變及DNA甲基化狀態的改變等，從而構成一個可能由遺傳因素、理化因素及感染因素組成的促使一系列基因發生突變的多因素髮病模型。

這一理論不僅對闡明結腸癌的發病機制具有重要意義，對於其他腫瘤如胃癌、食管癌、乳腺癌、鼻咽癌等的研究也具有指導作用。

與20世紀40年代的原子彈計劃及60年代的登月計劃並稱為人類20世紀三大工程之一的人類基因組計劃，由於DNA測序技術的發展，其預計完成時間比2005年提前很多，而且人類基因的數量也沒有原來所預計的10萬個那麼多，實際只有3萬多個。

近幾年，隨著新一代測序技術的廣泛應用，基因組學在腫瘤領域有了更加深入的應用。

一方面是全基因組關聯分析（genome wide association study， GWAS）技術的大規模開展，已經發現許多與腫瘤易感性密切相關的單核苷酸多態性（single nucleotide polymorphism，SNP）［30-32］。

這些單個鹼基的先天遺傳變異顯著地提高或降低發病的風險，這些發現對於發展腫瘤預測基因晶片提供了重要的基礎；而腫瘤發病風險的準確預測又對提高腫瘤的早期發現率和早期診斷率具有關鍵性意義。

另一方面，新一代測序技術的發展催生了「國際腫瘤基因組計劃」，這一工作的開展將解析腫瘤形成過程中的體細胞突變［33］。

這些關鍵性的體細胞突變的發現不僅有利於理解腫瘤的形成、發展、轉移與復發，也有可能找到新的藥物治療的靶標，為發展新的腫瘤治療技術打下基礎。

值得注意的是，由於腫瘤形成以後產生基因組的不穩定性，每個不同個體或者同一個體的不同時期，其腫瘤基因組的變異譜都是千差萬別的。

每個標本測序都可以得到海量的突變數據，但這些突變絕大部分都是基因組不穩定性所導致的；要找到那些真正「驅動」腫瘤發展的關鍵突變，還要依賴測序技術和生物信息學技術的進一步善。

三、腫瘤的診斷與治療

目前腫瘤的診斷仍然必須依賴於臨床診斷、儀器診斷、實驗室和病理診斷的綜合。

近幾十年來儀器診斷技術和實驗室檢測指標的發展為腫瘤的早期發現起到了重要的作用，尤其是CT、MRI、PET技術的出現及一些腫瘤標誌物在臨床診斷中的應用。

PCR（polymerase chain reaction）技術及其他基因檢測手段可以比較準確地反映腫瘤組織或體液中一些基因的變化，對腫瘤的診斷及預後判斷具有一定的意義。

如何發展特異性更強、靈敏度更高的分子和免疫診斷及預後指標，對每個腫瘤患者進行精確的分子分型，應當是腫瘤診斷未來的發展方向。

事實上，分子診斷已經在腫瘤診療的臨床實踐中得到廣泛應用。

比如乳腺癌雌激素受體（estrogen receptor，ER）和人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor-2，HER-2）的陽性與否對於治療方案的制定具有指導意義，而美國FDA也已經正式批准MammaPrint基因晶片用於評估乳腺癌預後和治療方案的選擇；K-ras和EGFR的基因突變與腫瘤對蛋白激酶抑制劑吉非替尼（gefitinib，irresa）的敏感性有直接的關係，很多醫院都已經把這兩個基因的突變檢測列為分子病理的常規。

值得關注的是，對腫瘤患者的精確診斷，除了腫瘤局部的基因與蛋白等分子水平的變化，患者整體的免疫狀態對治療預後也有重要作用。

我們發現鼻咽癌患者的外周血和腫瘤浸潤淋巴細胞對EB病毒的特異性免疫反應能力低下；更值得重視的是，浸潤的淋巴細胞亞群與鼻咽癌的預後有明顯的關係。

正是因為許多的腫瘤的發生髮展都與感染密切相關，免疫功能的狀態也會影響到疾病的進展。

所以，有必要對患者的免疫狀態進行準確的評估（即免疫分型），並以此作為治療方案選擇和預後判斷的重要依據。

對於腫瘤的治療，近幾十年也取得了較大的進展。

外科手術日臻完善，腔鏡手術和微創治療得到推廣，並日益重視外科的系統生物學概念，注重手術方式對腫瘤和患者比勢的影響，提倡保持患者的生活質量。

放射治療在機制研究、設備和療效方面均有明顯進步，加速器的全面使用、適形調強放療技術的廣泛開展，特別是質子和重粒子治療技術的應用，使放療的適應證增加、對正常組織的損傷顯著減少，並使腫瘤的局控率得到明顯提高。

在藥物治療方面，分子靶向治療是腫瘤治療中發展最快的一個領域。

靶向藥物包括小分子化合物、單克隆抗體、多肽等物質，它們能相對特異地干預調節腫瘤細胞生物學行為的信號通路，從而抑制腫瘤發展。

分子靶向治療在本質上有別於傳統的化學治療。

化療使用小分子化合物直接損傷細胞DNA或阻礙細胞有絲分裂，誘導細胞死亡，其缺點在於化療缺乏對正常細胞和腫瘤細胞的選擇性，藥物的毒副反應限制了治療強度和頻率。

化療不僅損害心、肝、肺、腎、骨髓等重要器官的功能，而且損害免疫系統，導致機體對腫瘤的自我保護屏障喪失。

此外，化療加劇腫瘤細胞基因組的不穩定性，腫瘤細胞對化療藥物迅速產生適應性，因此，化療的毒副反應和腫瘤的耐藥性使大多數腫瘤患者的治療難以為繼。

與之相反，分子靶向治療針對腫瘤異常的信號通路，具有高選擇性、低毒性和高治療指數，可以長期用藥，從而有可能使惡性腫瘤轉化為一種類似於高血壓、糖尿病的慢性病。

從1997年單克隆抗體曲妥珠單抗（赫賽汀）和利妥昔單抗（美羅華）被批准治療轉移性乳腺癌和瀰漫性大細胞性B細胞淋巴瘤開始，分子靶向治療的歷史不過十餘年時間。

至今為止，已有十餘種分子靶向藥物被批准用於實體瘤腫瘤，另有數種分子靶向藥物用於血液腫瘤。

患者生存時間是衡量藥物療效的金標準。

分子靶向治療的價值體現在兩方面：一方面，通過誘導腫瘤細胞分化或聯合傳統手術、放療、化療等治療措施，分子靶向藥物提高腫瘤患者的5年生存率，使更多患者被治癒，這一類藥物如反式維A酸（急性早幼粒細胞性白血病）、曲妥珠單抗（乳腺癌）、利妥昔單抗（淋巴瘤）和伊馬替尼（胃腸間質瘤、慢性粒細胞性白血病）等；另一方面，分子靶向治療通過延緩腫瘤進展，在提高生活質量的同時延長姑息性治療患者的生存時間，這一類藥物如埃羅替尼（非小細胞肺癌、胰腺癌）、吉非替尼（非小細胞肺癌）、西羅莫司脂化物（腎癌）、貝伐單抗（大腸癌、非小細胞肺癌、乳腺癌和腎癌）、西妥昔單抗（大腸癌、頭頸部鱗癌）、拉帕替尼（乳腺癌）和索那非尼（腎癌）、舒尼替尼（腎癌、胃腸間質瘤

）、恩度（非小細胞肺癌）和硼替佐米（多發性骨髓瘤）等。

目前的分子靶向藥物也存在局限性。

耐藥性的產生和有限的療效是最突出的問題。

將來腫瘤治療的突破還要依賴於更加特效的新型藥物的開發和全身系統治療的成熟。

隨著腫瘤發生髮展分子機制的闡明，腫瘤細胞與正常細胞的區別將會更加明確，一些腫瘤細胞特有的分子靶點將成為篩選特效抗癌藥物的有用工具，而這樣的藥物將可能特異地攻擊腫瘤細胞，對正常細胞損害很小，因而其療效更好，也能在臨床較長期地大劑量使用。

針對腫瘤幹細胞的藥物可以用於「序貫治療」或「雞尾酒療法」的組成部分，以期獲取對腫瘤生長更徹底的控制。

除了針對腫瘤本身的治療之外，針對腫瘤微環境、免疫系統、內分泌系統的治療將會越來越受到重視，而生物治療（包括免疫治療和基因治療）在這方面可以大有作為。

生物治療在近年內蓬勃興起，儘管其技術本身有待改善、療效有待提高，但已經看到了希望。

對於中期的腫瘤患者，在常規治療清除臨床可見的腫瘤組織後，生物治療可以強化機體的免疫功能，減少腫瘤復發和轉移的幾率；對於晚期的腫瘤患者，生物治療可以加入到個體化的綜合治療方案中，對於延長患者生存時間、提高患者生活質量起到一定作用。

在今後相當長的一段時間內，外科手術和放療、化療在腫瘤治療中仍將保持其基本手段的地位，而如何進一步通過各種改進來提高療效、如何體現出局部治療和全身治療的統一及生存時間和生活質量的統一，則仍是值得大力探索的問題。

「三早」仍將是治療效果的關鍵所在，仍然必須大力提倡；而對如何及時準確地預測腫瘤的轉移和復發並採取有效的防治措施，則更值得深入去研究。

資料來源：《中國（2004—2005年）與美國（2005年）惡性腫瘤死亡率（1/10萬）比較》

《2004—2005年中國惡性腫瘤死亡抽樣回顧調查》

參考文獻：《腫瘤學》

《神經系統CT與MR影像解讀》