肝臟疾病——肝硬化

一、概念

肝硬化是由一種或多種原因引起的，以肝組織瀰漫性纖維化，假小葉形成和再生結節為組織學特徵的進行性慢性肝病。

二、病因

1、病毒性肝炎：是我國最常見的病因，占60%-8%0，其中以B肝最常見HBV、HCV、HDV可演變為肝硬化，HAV、HEV不發展為肝硬化。

2、慢性酒精中毒：歐美國家最常見的病因，約占50%-90%，在我國約占15%。

3、膽汁淤積：任何原因引起肝內、外膽管梗阻，持續膽汁淤積，均可導致原發性或繼發性膽汁性肝硬化。

4、循環障礙：肝硬化和（或）下腔靜脈阻塞綜合徵、慢性心力衰竭、心功能不全、縮窄性心包炎，導致肝臟長期淤血、肝細胞變性和纖維化，最終發展為淤血性肝硬化。

5、藥物或化學毒物：長期接觸四氧化氮、磷、砷等，或服用雙醋酚丁、甲基多巴、異煙肼等引起中毒性肝炎。

6、免疫紊亂：自身免疫性肝炎、累及肝臟的多種風濕性疾病可進展為肝硬化。

7、寄生蟲感染：血吸蟲卵被肝內巨噬細胞吞噬演變成纖維細胞形成纖維性結節，導致門脈性肝硬化，華之睪吸蟲寄生於肝內外膽管內，引起膽道梗阻及炎症，逐漸發展為肝硬化。

8、遺傳代謝性疾病：肝豆狀核變性、血色病、α₁-抗胰蛋白酶缺乏。

9、營養障礙：長期營養不良、多種消化吸收不良、肥胖、糖尿病等導致肝脂肪肝，可發展為肝硬化。

10、隱源性肝硬化：致病因不明者，約占5%-10%。

三、臨床表現

肝硬化通常起病隱匿，病程發展緩慢，臨床上將肝硬化分為肝功能代償期和失代償期。

1、代償期：大部分患者無症狀或症狀輕，可有腹部不適、乏力、食慾減退、消化不良、腹瀉等症狀，多呈間歇性，肝臟是否腫大取決於肝硬化的類型，肝臟因門靜脈高壓常有輕、中度腫大，肝功能正常或輕度異常。

2、失代償期：症狀較明顯，主要有肝功能減退和門靜脈高壓兩類臨床表現。

⑴肝功能減退：主要有以下表現：

①消化吸收障礙：食慾減退、腹脹、厭食、葷食後亦腹瀉，也與門脈高壓時胃腸道淤積水腫等有關。

②營養不良：一般情況差、消瘦、乏力、精神不振、皮膚乾枯或水腫。

③黃疸：肝細胞廣泛壞死可導致皮膚、鞏膜黃染，尿色深。

④出血和貧血：常有鼻腔、牙齦出血、皮膚黏膜瘀斑瘀點、消化道出血與肝合成凝血因子減少、脾亢、毛細血管脆性增加有關。

⑤雌激素↑：肝功能減退時，肝臟對雌激素滅活減少所致，表現為男性性慾減退、睪丸萎縮、乳房發育，女性月經失調、閉經、不孕、出現蜘蛛痣、肝掌。

⑥雄激素↓：雌激素增高反饋抑制垂體促性腺軸，導致睪丸間質細胞分泌雄激素減少。

⑦糖皮質激素↓：肝硬化時，作為腎上腺皮質激素合成原料的膽固醇合成減少，腎上腺皮質激素合成減少。

⑧促黑素↑：促皮質激素釋放因子受抑，腎上腺皮質功能減退，促黑素增加，表現為患者面部色素沉著增加，導致面色黑黃，暗晦無光，稱為肝病面容。

⑨抗利尿激素↑：肝臟對抗利尿激素滅活作用減弱，導致抗利尿激素增高，促進腹水形成。

⑩醛固酮↑：肝臟對醛固酮滅活作用減弱，導致繼發性醛固酮增多，促進腹水形成。

⑪甲狀腺激素↓：肝硬化患者血清總T3、游離T3降低，游離T4正常或偏高，嚴重者T4也降低。

⑫不規則發熱：肝臟對致熱因子等滅活降低，還可由繼發性感染所致。

⑬低蛋白血症：患者常有下肢水腫、腹水。

⑵門靜脈高壓：多數肝內型，門脈高壓常導致食管胃底靜脈曲張出血、腹水、脾大、脾功能亢進、肝腎綜合徵，肝肺綜合徵等，是推動肝功能減退的重要病理生理環節，是肝硬化的主要死因之一。

四、併發症

1、上消化道出血，其原因如下：

⑴食管胃底靜脈曲張破裂出血：為最常見併發症，常表現為上消化道大出血，可誘發肝性腦病，門靜脈高壓是導致曲張靜脈出血的主要原因，誘因多見於粗糙食物、胃酸腐蝕、胃內壓力增高以及強烈咳嗽等。

⑵消化性潰瘍和急性出血性糜爛性胃炎：門靜脈高壓使胃黏膜靜脈回流緩慢，胃十二指腸的上皮後機制消弱，大量代謝產物淤積之於黏膜，屏障功能受損，黏膜糜爛、潰瘍甚至出血。

⑶門靜脈高壓性胃病：是胃黏膜下的動-靜脈交通支廣泛開放，胃黏膜毛細血管擴張，廣泛滲血，發病率占肝硬化患者的50%-80%，臨床表現為反覆或持續少量嘔血、黑便以及難以糾正的貧血，少數出現上消化道大出血。

2、肝性腦病：為本病最嚴重的併發症，也是最常見的死亡原因。

3、膽石症：肝硬化患者膽石症發生率約為30%，病理生理機制可能為：

⑴肝硬化時膽汁酸減少，降低了膽紅素及膽固醇的溶解性，使兩者容易從膽汁中結晶析出，形成膽色素和膽固醇結石。

⑵庫普弗細胞減少，細胞免疫功能降低，容易發生膽系感染，膽道黏膜充血水腫，缺血壞死脫落，為結石提供核心。

⑶脾功能亢進導致慢性溶血，膽紅素產生過多，膽汁中游離膽紅素增加，與膽汁中鈣結合形成膽石核心。

⑷雌激素滅活作用減弱，增加的雌激素對縮膽囊素抵抗，膽囊收縮無力、排空障礙，有利於膽囊結石形成。

4、感染：肝硬化患者免疫力低下，常並發感染，如呼吸道、胃腸道、泌尿道感染等。

⑴自發性細菌性腹膜炎：由於腹水是細菌的良好培養基，肝硬化患者出現腹水後容易導致本病，致病菌多來自腸道的革蘭陰性桿菌，起病緩慢者多表現為低熱、腹脹和腹水持續不減，病情進展者快，表現為發熱、腹痛、短期內腹水迅速增加，全腹壓痛和腹膜刺激征，嚴重者誘發肝性腦病，出現中毒性休克等，患者外周血白細胞及中性粒細胞比例增高，腹水外觀混濁，常規檢查提示滲出性WBC＞500×10（6次方）/L，或多形核白細胞＞250×10（6次方）/L，腹水細胞培養可確診。

⑵膽道感染：膽囊及肝外膽管結石所致的膽管梗阻常伴發感染，患者常有腹痛、發熱、黃疸等。

⑶肺部、腸道及尿道感染：也較常見，致病菌仍以革蘭陰性桿菌多見。

5、電解質和酸鹼平衡紊亂：長期鈉攝入不足、利尿、大量放腹水、繼發性醛固酮增多均是導致電解質紊亂的常見原因，常表現為低鈉、低鉀、低氯與代謝性鹼中毒，容易誘發肝性腦病。

6、原發性肝細胞癌：肝硬化特別是病毒性肝炎肝硬化和酒精肝硬化發生肝細胞癌的危險性明顯增高，當患者出現肝區疼痛、肝大、腹水、無法解釋的發熱時要考慮此病。

7、肝腎綜合徵：患者腎臟無實質性病變，由於嚴重門脈高壓，內臟高動力循環使體循環血流量明顯減少，多種擴血管物質不能被肝臟滅活，引起體循環血管床擴張，腎臟血流不足，因此出現腎衰竭。

⑴臨床表現：為自發性少尿或無尿、氮質血症（血肌酐升高）、稀釋性低鈉血症、尿鈉減少。

⑵診斷標準：①肝硬化合併腹水。

②急進型血肌酐在兩周內升至兩倍基線值或＞226umol/L，緩進型血肌酐＞133umol/L。

③停用利尿劑至少兩天以上，並經白蛋白擴容後，血肌酐沒有改善。

④排除休克。

⑤近期未使用腎毒性藥物或擴血管藥物。

⑥排除腎實質疾病，如蛋白尿＞500mg/d，鏡下血尿＞50/HP、超聲波發現腎實質病變。

8、肝肺綜合徵：在排除原有心肺疾病後，具有基礎肝病、肺內血管擴張和動脈血氧合功能障礙，臨床上主要表現為肝硬化伴呼吸困難、發紺和杵狀指，預後較差，慢性肝病患者具有嚴重低氧血症應疑診。

PaO₂＜10kPa是診斷肝肺綜合徵的必要條件。

9、門靜脈血栓形成：如血栓緩慢形成，可無明顯症狀，如發生門靜脈完全阻塞，可出現中、重度腹痛、脹痛或突發劇烈腹痛，脾臟迅速增大，頑固性腹水、腸壞死、消化道出血、肝性腦病等。

五、輔助檢查

1、肝硬化代償期，各種檢查多正常，以下沒失代償期肝硬化的檢查結果。

2、血常規檢查：脾亢——紅細胞↓、白細胞↓，血小板↓。

3、尿常規檢查：黃疸——尿膽原↑、膽紅素↑。

4、肝功能檢查：AST↑、ALT↑、血清白蛋白↓、球蛋白↑、A/G倒置、總膽紅素↑。

5、凝血酶原時間：不同程度延長，且不能注射VitK糾正。

6、肝纖維化指標：血清Ⅲ型前膠原氨基末端肽、Ⅳ型膠原、透明質酸、層黏連蛋白均升高。

7、腹水檢查：未合併自發性腹膜炎的肝硬化腹水為漏出液，合併自發性腹膜炎者為滲出液或中間型。

8、肝活檢：有假小葉形成。

六、鑑別診斷

1、引起腹水和腹部膨隆的疾病，需與結核性腹膜炎、腹腔內腫瘤、腎病綜合徵、縮窄性心包炎、巨大卵巢囊腫等鑑別。

2、肝大：應除外原發性肝癌、慢性肝炎、血吸蟲病、血液病等。

3、肝硬化併發症

⑴上消化道出血與消化性潰瘍、糜爛出血性胃炎、胃癌等鑑別。

⑵肝性腦病應與低血糖、糖尿病酮症酸中毒、尿毒症等鑑別。

⑶肝腎綜合徵：應與慢性腎小球腎炎、急性腎小管壞死等鑑別。

⑷肝肺綜合徵：應與肺部感染、哮喘的鑑別。

七、治療

1、去除或減輕病因

⑴抗HBV治療：復治活躍的HBV是肝硬化進展最重要的危險因素之一，對於HBV肝硬化失代償期，無論ALT水平如何，當HBV、DNA陽性時，均應給予抗HBV治療。

常用藥物有阿德福韋、恩替卡韋、拉米夫定等。

失代償期B肝肝硬化不宜使用干擾素。

⑵抗HCV治療：適用於肝功能代償期的肝硬化，採用聚乙二醇干擾素α聯合利巴韋林或普通干擾素聯合利巴韋林等方案，失代償期C肝肝硬化不宜使用干尿素。

⑶征對其他病因進行治療。

2、慎用損傷肝臟的藥物：避免使用不必要、療效不明確的藥物，以減輕肝臟代償負荷。

3、維持腸內營養：腸內營養是機體獲得能量的最好方法，肝硬化患者常有消化不良，應進食易消化的食物，以碳水化合物為主，蛋白質攝入量以患者可耐受為宜，輔以多種維生素，可給予胰酶助消化。

4、保護肝細胞

⑴微創方式解除膽道梗阻，可避免對肝功能的進一步損傷。

⑵因為膽汁中鵝去氧膽酸可溶解細胞膜，故可口服熊去氧膽酸降低肝內鵝去氧膽酸的比例，減少其對肝細胞膜的破壞。

⑶其他保護肝細胞的藥物包括：多烯磷脂醯膽鹼、水飛薊素、還原型谷胱甘肽及甘草酸二胺等。

5、腹水的治療

⑴限制納水攝入。

⑵利尿：呋塞米＋螺內酯，使體重減輕，肝硬化腹水利尿劑首選螺內酯，螺內酯結構與醛固酮相似，可競爭性結合醛固酮受體。

⑶TIPS：經頸靜脈肝內分流術，能有效降低門靜脈壓力，增加腎臟血液灌注，但易誘發肝性腦病。

⑷放腹水輸蛋白：適用於不具備TIPS的技術，對TIPS禁忌的頑固性腹水，一般每放腹水1000ml需輸注白蛋白80g，該方法易誘發肝腎綜合徵、肝性腦病。

⑸自發性腹膜炎：選用肝毒性小，針對革蘭陰性桿菌兼顧革蘭陽性菌的抗生素，如頭孢哌酮、喹諾酮類。

6、食管胃底靜脈曲張破裂出血的治療和預防

⑴一級預防：適用於食管胃底靜脈曲張但尚未出血，預防措施包括對因治療，口服質子泵抑制劑或H₂受體拮抗劑，非選擇性β受體拮抗劑（如普萘洛爾、卡地洛爾）內鏡結紮治療。

⑵二級預防：適用於已發生過食管胃底靜脈曲張出血者，預防措施包括：TIPS、內鏡下栓塞曲張靜脈的斷流術、部分脾動脈拴塞為代表的限流術、非選擇性β受體拮抗劑及長效生長抑素類似調節門靜脈血流量，口服PPI或H₂受體拮抗劑，減少胃酸對曲張靜脈的損傷。

7、門靜脈血栓形成：包括抗凝、溶栓等治療。

八、預防

肝硬化最常見的病因是病毒性肝炎，因此防治B肝是預防本病的關鍵，新生兒和高危人群應注射B肝疫苗，B肝患者給予積極的抗病毒治療，嚴格執行器械消毒規範，嚴格選擇獻血員，節制飲酒，合理營養，避免應用對肝臟損害的藥物，定期體格檢查。