結核能否治療？DNA測序顯神通

結核桿菌掃描電鏡圖片。

Photo: CDC/Janice Haney Carr

撰文 | 王承志

知識分子為更好的智趣生活 ID：The-Intellectual

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一項最新的研究通過大規模全基因組測序，發現結核桿菌基因測序結果可以預測93.6%的耐藥表型結果以及93.5%的藥物敏感性表型結果。

結核是嚴重威脅人類健康的重大傳染病，目前每年奪走160萬人的生命 [1]。

雖然有利福平等廣泛使用的抗結核藥物，但是耐藥菌株的大量出現使得結核感染形勢非常嚴峻。

在2016年新發病例中，預計有60萬病人受利福平耐藥菌株或多重耐藥菌株的感染，而這些人中只有不到四分之一接受了診斷和治療。

結核菌的耐藥類型對於診斷和治療至關重要。

傳統的痰培養檢測方法需要5~9周時間，遠遠不能滿足臨床快速診斷的實際需求。

新澤西醫科和牙科大學的David Alland教授等發明了基於基因擴增（PCR）技術的Xpert MTB/RIF技術，將檢測時間縮短至2小時。

2010年，該方法被世界衛生組織（WHO）推薦用於結核高發區篩查，收到了顯著成效。

但該方法只能檢查利福平耐藥株，且是少數幾種突變類型，有很大局限性。

最近，結核病綜合耐藥性預測國際聯合會（The CRyPTIC Consortium ）和100,000基因組計劃（100,000 Genomes Project）項目組聯合發表論文，公布了使用基因組測序手段進行一線抗結核藥耐藥性預測的結果 [2]。

2018年10月11日，《新英格蘭醫學雜誌》（The New England Journal of Medicine）刊登了該論文。

研究人員對從六大州16個國家搜集的10290株結核菌進行了全基因組測序和耐藥性評價。

這些菌株涵蓋了所有主要的流行株。

數據表明，測序結果對4種一線抗結核藥均有很高的敏感性和特異性。

測序預測與培養結果比較後，敏感性和特異性的結果分別為：異煙肼（97.1％和99.0％），利福平（97.5％和98.8％），乙胺丁醇（94.6％和93.6％），吡嗪醯胺（91.3％和96.8％）。

除了乙胺丁醇的特異性略低於國際標準，這4種藥物的預測數據幾乎均滿足WHO的結核耐藥性分子診斷標準（敏感性達到90%，特異性達到95%）。

這項工作為耐藥結核菌株，特別是多重耐藥菌株的檢測開闢了新道路，但依然有很多問題需要解決。

要推進測序的準確率和特異性，必須發現對已有的和新的抗結核藥物抗藥性相關的所有突變。

另外，雖然一線抗結核藥物能夠治癒80%的結核病人，但對於利福平耐藥以及多重耐藥菌株感染的病人，治癒率則顯著降低，全球範圍治癒率只有54%。

對這些病人進行快速準確的個性化檢測與藥物匹配還需要大量的數據積累。

全球抗結核工程也需要大量新藥。

最近，CRyPTIC檢測了14種抗結核藥的耐藥性，包括bedaquiline和delamanid等新藥。

這些新藥越來越多地用於多重耐藥菌株，而這些新藥的耐藥菌株與哪些突變相關是需要進一步研究的方向。

《新英格蘭醫學雜誌》同期配發了惠康基金會（Wellcome trust）非洲傳染病研究中心Helen Cox博士和Valerie Mizrahi博士的評論文章 [3]。

文章肯定了該研究的開拓性意義，但也同時指出，在結核病最流行的地區如非洲地區，基因測序的成本可能很難為當地政府和民眾負擔。

該論文也沒有描述全基因組檢測每例標本的成本和時間，這兩者對於大規模地推廣使用至關重要。

因此，使用全基因測序進行結核耐藥檢測還需要進一步提高針對更多藥物的準確率和特異性以及降低成本。

參考文獻：

1. World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Health Organization, 2017 (http://www.who.int/tb/publications/global_report/en/)

2. CRyPTIC Consortium and the 100,000 Genomes Project.Prediction of Susceptibility to First-Line Tuberculosis Drugs by DNASequencing[J]. New England Journal of Medicine, 2018.

3. Cox H, Mizrahi V. The Coming of Age ofDrug-Susceptibility Testing for Tuberculosis[J]. 2018.

去知識分子網站看一看這些文章：

聽諾獎得主的「徒孫」，講講酶進化的那些事兒

http://www.zhishifenzi.com/depth/depth/4255.html

突破：結核能否治療？DNA顯神通

http://www.zhishifenzi.com/news/biology/4278.html

Nature本周聚焦 | 英國生物樣本庫發布大規模遺傳數據

http://www.zhishifenzi.com/news/biology/4281.html

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http://www.zhishifenzi.com/news/multiple/4273.html

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