復旦大學附屬腫瘤醫院李俊傑醫師：乳腺癌的內分泌治療（二）

1. 為什麼要進行內分泌治療？

2. 為什麼內分泌治療需要5-10年那麼久？

3. 不同的內分泌治療藥物究竟有什麼不同？

4. 是藥三分毒，應該如何正確理性看待內分泌治療藥物的副作用？

復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科醫師李俊傑

鑒於乳腺癌內分泌治療的長期性且必須性，為了提高患者對內分泌治療的認識，對整個治療期間可能產生的問題能夠正確面對，提高依從性，從而更好地提升療效。

妍康學苑11月23日下午，復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科李俊傑醫生為我們講述了「乳腺癌的內分泌治療」。

「妍康學苑」是由著名腫瘤專家沈鎮宙教授倡導、香港慈善家夏麗君女士資助，由復旦大學附屬腫瘤醫院乳腺外科、上海市乳腺癌臨床醫學中心主辦的乳腺癌症患者的康復俱樂部。

學苑正式成立於2003年8月8日，至今已十三年，以「關愛、支持、互助、促進康復」為宗旨，依託復旦大學附屬腫瘤醫院的專業實力，從專業的角度，給乳腺癌患者以支持、指導和幫助。

同時建立一個醫患之間、患患之間互相交流的平台，從而積極地促進患者健康的恢復，是首家由醫院創辦的癌症康復俱樂部。

█以下為李醫生講課實錄（二）：

內分泌治療策略

兩種內分泌治療模式

什麼是ER？ER是指雌激素受體，不是雌激素，很多患者對這兩個概念容易混淆，這裡用這張圖（圖4）簡要給大家解釋下。

圖中這個大圓圈是我們的細胞，裡面那個小圓圈是細胞核，那個紅色的E代表雌激素，雌激素要想進到細胞核中發生作用就需要ER這個雌激素受體進行裝載，把它帶進去，這樣細胞核才能進行增長、生殖、發育、分裂。

圖4

因此我們內分泌治療的兩大機制原理就出現了。

▌雌激素消除模式

也就是從源頭上抑制雌激素的產生，例如我們絕經前患者進行卵巢功能抑制，也叫卵巢去勢。

目前有手術、放療、藥物三種方法，由於藥物抑制相對損傷較小、作用可逆，因此現在臨床上更多推薦藥物去勢，代表藥物為諾雷德和抑那通。

從療效上它們沒有區別，只不過對於乳腺癌患者，諾雷德採用的是一個月的劑型進行的臨床試驗，而抑那通是三個月的劑型；

對於絕經後患者，雖然卵巢已經停止了工作，但身體仍然會通過外源性物質轉化為雌激素，而這個轉化過程需要一種叫芳香化酶的物質參與幫助，因此對於絕經後患者可以通過服用芳香化酶抑制劑來達到降低體內雌激素的水平。

目前主要使用的有依西美坦、來曲唑、阿那曲唑三種，它們在療效上也非常相似。

▌通路干擾模式

也就是干擾ER的正常工作，讓藥物偽裝成一個假的雌激素，從而使細胞核接收不到上游的信號，也無法進行生殖分裂，進而走向凋亡。

三苯氧胺（它莫昔芬）和法樂通（托瑞米芬）就是這樣一類藥物，它擁有和雌激素類似的分子結構，通過每天持續不斷的服藥，競爭性的結合細胞內的ER，從而對其形成抑制。

現在還有一種更新的藥物叫氟維司群，它不僅迷惑ER，同時還會破壞、降解ER，目前已批准用於一些晚期患者。

常用的三類內分泌藥介紹

▌三苯氧胺（早一粒晚一粒）

三苯氧胺是內分泌治療中療效非常好的經典用藥，雖然它一個月只要二十幾塊錢，但千萬不要小看它，便宜只是因為它研製出來已經有三十多年了，工藝成熟，而且被國產化。

目前所有內分泌藥物的臨床試驗都必須拿三苯氧胺作為參照對比，只有療效明顯好於三苯氧胺才會被批准臨床使用。

從下圖（圖5）數據大家可以清楚的看到，左圖是我們追蹤激素受體陽性患者術後15年的復發轉移曲線，上面一條線是不使用三苯氧胺，下面一條是使用了5年的三苯氧胺，我們可以清楚的看到，從第五年開始，兩條曲線間始終保持了10%以上的差異率，也就是說，三苯氧胺可以將我們的復發轉移風險降低至少10個以上的百分點。

在右圖的死亡率上也顯示出同樣的差異。

這還是在治療手段相對缺乏的年代產生的數據。

圖5

而且5年三苯氧胺的獲益還具有延期效果，我們從曲線走勢就能看出，服藥5年停藥後，兩條曲線並未出現收窄現象，而是一直維持差距到15年，因此我們說5年的三苯氧胺使用可能將幫助你獲得下一個五年的生存獲益。

▌卵巢功能抑制劑（每月一次/三個月一次，皮下注射）

研究發現，卵巢分泌雌激素其實是由大腦下丘體釋放出一種叫促性腺激素釋放激素（GnRH）的物質，當我們的腦垂體接收到GnRH後就會向血液中釋放出黃體生成激素(LH)、促卵泡成熟激素(FSH)這兩種物質，當卵巢接收到這兩種信號後，就會開始分泌雌激素。

因此諾雷得/抑那通的藥物機理就是通過模擬GnRH，讓腦垂體的對應受體接收到假的信號，從而停止LH和FSH這兩個信號的發出，讓卵巢處於一種暫時的休眠狀態，從而實現女性血清中雌激素水平的下降。

但當你首次用藥的前7-10天，由於體內原本有GnRH，進入體內的GnRHa會讓腦垂體識辨不清，會引起激素水平應激性升高，因此我們一般會要求患者在注射後10-14天左右，體內激素水平趨於低位穩定後再開始化療。

卵巢抑制和生育的關係是年輕乳腺癌患者一直以來都非常關注的話題。

我們知道化療會對卵巢帶來不可逆的損傷，化療期間讓卵巢功能暫停可能幫助我們一定程度上減輕傷害。

對於那些需要進行內分泌治療的年輕患者來說，何時進行生育是一個最優選擇，目前在醫學界仍然是一個研究中的議題。

目前有一個專項的臨床試驗正在歐美進行，實驗設計是，在內分泌治療2-3年後全部停藥，給予3個月的卵巢恢復時間，再給予2年的受孕時間，2年窗口期結束，無論受孕與否都將停止，重新恢復內分泌治療。

目前該實驗已經開展1年多，在今年8月第一例寶寶已經成功來到世界上，對於這個實驗的後續進展我們將一直保持關注。

因此，對於我們年輕的乳腺癌患者，術後生育是完全可能的，特別是復發風險比較低的患者，但一定要在專科醫生的指導下進行，需要患者、家屬、專科醫生甚至是婦產科醫生的共同參與配合，千萬不能自己想當然，說聽了今天的講座，服藥兩年就擅自停藥進行受孕。

▌芳香化酶抑制劑（AI每天一粒）

目前常用的芳香化酶抑制有三種：依西美坦、來曲唑、阿那曲唑，臨床中經常被患者問道那種藥最好？是國產的好還是進口的好？其實大家要知道，如果說其中某種藥效果會明顯好於其餘兩種，另外兩種藥是不會有市場的。

這三種藥藥理類似，臨床上大量數據證明，其療效不存在實質性差異，無論是國產藥還是進口藥，在療效上也大致相似。

如何選擇完全根據醫保和個人的經濟狀況。

但有一點更為重要，那就是藥物毒副作用耐受性的問題，只有服藥後耐受性好，你才可能長期堅持用藥。

臨床上我們確實發現，雖然三種藥物毒副作用差異不大，但有的患者就是對某種藥不耐受，換藥後就能獲得好轉，而且這種更換並無規律，A換B，B換C，C換A，國產換進口，進口換國產，都有可能。

因此在沒有出現耐藥的情況下，只有毒副作用，只有身體耐受情況，是你是否需要換藥的重要原因。

那麼為什麼對於絕經後女性我們會採用芳香化酶抑制（AI）呢？

因為，如下圖（圖6）研究數據顯示，五年的AI相對於三苯氧胺著更好的效果，5年的復發風險從12.5%下降至9.7%，9-10年的風險值從20%左右降至16%左右。

圖6

雖然看似指數下降得貌似不是特別高，只有幾個百分點，其實這裡需要說明的是，這是和已經有著顯著效果的三苯氧胺相比，是三苯氧胺之上的進一步獲益。

其道理就是，對於絕經前女性來說，體內充盈著大量的雌激素，三苯氧胺作為雌激素受體抗拮劑，它有著大量的目標明確競爭對手，針對性強；

而對於絕經後女性而言，體內雌激素水平相對比較低，這個時候我們去針對性的控制外源性雌激素轉化通路，釜底抽薪，就能有更好的效果。

對於AI的使用有一點是非常關鍵的，那就是——判斷是否絕經。

因為AI一定是針對絕經後女性才可以使用的，否則整個治療策略就是錯誤的。

臨床上經常碰到患者因為停經一段時間就會來詢問是否可以換藥。

由於化療會對卵巢造成一定傷害，可能造成絕經時間提前，但也有可能只是月經紊亂或治療後暫時閉經。

因此，雖然中國目前婦女的平均絕經年齡是52歲，但由於個體差異，年齡並不能成為判斷是否絕經的標準。

臨床上我們對絕經的定義是卵巢合成雌激素功能永久喪失，生理性的月經永久終止，因此在「中國絕絕經前女性乳腺癌患者輔助治療後絕經判斷標準及芳香化酶抑制劑臨床應用共識」中「永久性停經（絕經）「的判斷標準為：

1、年齡≧50周歲，化療後或在服用SERM（三苯氧胺/法樂通）藥物期間閉經至少12個月，且E2（雌二醇）、FSH（促卵泡生成素）連續測定至少3次均達絕經後水平者；

2、年齡在45—55周歲，化療後或在服用SERM藥物期間閉經至少24個月，且E2及FSH水平連續測定至少3次均達到絕經後水平者；

3、年齡<45周歲，由於卵巢功能恢復機率較大，原則上不適用本標準。

上述標準中，年齡可參考患者家族女性平均停經年齡做出個例調整。

未完待續。

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