肺癌原來有這麼多靶向藥物！
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靶向治療是肺癌治療史上最重要的進步之一，它將部分肺癌患者從毒副作用較大的放化療中解脫出來。
我們知道，腫瘤細胞的無限增殖是惡性腫瘤最主要的破壞力，而我們的靶向治療就是巧妙地尋找到導致腫瘤無限增殖的發動機即突變的基因，通過靶向藥物破壞這些特異的發動源從而很好地控制腫瘤生長。
這與傳統化療無論好壞全都殺傷的風格決然不同。
也正因為其治療機制的特異性，靶向藥物對腫瘤表現出良好的控制力，比如我們最熟識的EGFR靶向藥物易瑞沙、特羅凱、凱美納，有效率都達到70%以上，三代藥物AZD9291甚至能達到97%接近100%的疾病控制率。
而患者最多的不良反應也僅僅是腹瀉皮疹很少需要醫療干預。
因此，具有這些特定基因突變的患者每日進行口服藥物的治療就能一定程度上達到腫瘤控制，毒副作用很小。
而目前除了EGFR\ALK這兩個經典的突變基因外，還發現了很多較好的驅動基因及相關的靶向藥物，今天安安博士就為大家總結一二。
以上基於NCCN指南及肺癌常見突變基因機率表，所列藥物僅限於已上市藥物。
一、EGFR突變
EGFR基因在亞裔腺癌人群中的突變頻率是10%-40%，常見突變位點：19外顯子缺失突變，21外顯子L858R點突變及18與20外顯子突變等。
自2010年易瑞沙、特羅凱、凱美納靶向的出世，創造了肺癌治療史上的奇蹟。
後續抑制作用較強的二代不可逆抑制劑阿法替尼也進入大家視野，因其不良反應等原因一直受限。
而一代二代藥物治療在一年左右的時間會出現不同程度的耐藥，在對於耐藥機制的研究中發現了T790M的二次突變，針對於此的三代EGFR-TKI抑制劑AZD9291也因此普及，形成了目前三代EGR-TKI的治療階梯。
二、ALK融合或重排
ALK融合或重排在肺腺癌中占5%-10%，其常見的融合方式是EML4-ALK。
其靶向的一代藥物是國內已有的克唑替尼，可產生74%的有效率。
而長期使用的患者也會在中位1-2年時間出現耐藥，即發生ALK守門基因的突變導致繼發耐藥，從而促發了二代甚至是三代藥物的出現，也形成了ALK治療的三階梯。
三、ROS1的融合
ROS1的融合在肺腺癌中突變率較低，1.2%--1.7%，常見於年輕、非吸菸、腺癌、高級別組織病理類型患者。
這一基因融合與ALK類似，具有明確的腫瘤形成驅動性及較好的臨床療效。
因此2017.2版NCCN指南中首次將ROS1提到肺腺癌的常規檢測中，制定了該類患者特定的臨床治療路徑。
對於ROS1重排陽性的患者，一線初試治療推薦克唑替尼用藥，有效率可達到72% ，耐藥時間19.2 月，病情進展後可以進行化療或PD-1的免疫治療。
四、MET擴增或MET14外顯子跳躍突變
MET的擴增及突變發生率在5%左右，MET擴增除了原發驅動外，也常是EGFR TKI類藥物耐藥的主要原因之一，因此對於這兩種情況的患者都需要進行篩查。
另外，MET14外顯子跳躍突變也是比較特異的一種突變類型，在PROFILE 1001臨床試驗中，採用克唑替尼治療MET14突變的患者，有效率達到了44%，PFS在5個月隨訪時尚未達到。
五、BRAF V600E突變
BRAF突變在肺癌中發生率占2%-4%，其中V600E/V600K的突變占主體。
且BRAF類型的突變在甲狀腺癌、黑色素瘤、結直腸癌甚至是部分免疫性疾病中都有發生，其特異性靶向藥物威羅非尼及達拉非尼臨床療效較好，單藥治療此類患者的有效率維持在40%左右，無進展生存時間PFS達到7個月左右。
同時達拉非尼與其下游靶點藥物曲美替尼的聯合用藥治療可將這類患者的有效率提高到62%，所以此類型患者的靶向治療也是非常建議。
六、HER2突變
HER2突變在肺腺癌中發病率占4%左右，針對此的靶向藥物阿法替尼在兼跨EGFR外，對HER2突變的患者也具有一定的療效，這方面在一項小宗試驗中得到了證實。
下圖是1例有效患者服藥前後的變化。
七、RET融合
RET融合發生率占腺癌的1.4%，常見於腺癌和腺鱗癌，不吸菸或有過往吸菸史患者，低分化腫瘤，更早出現淋巴結轉移的患者。
在沒有其他突變的非吸菸患者中發生率增高。
在一項臨床試驗中，其靶向藥物卡博替尼治療RET融合的NSCLC患者有效率達到了44%，無進展生存時間PFS7個月。
八、KRAS基因的突變
KRAS突變在肺腺癌中突變率最高，但可惜的是由於該位點研發藥物難度較大，至今沒有療效較好的藥物。
其下游靶點MEK位點的抑制劑曲美替尼治療KRAS突變的患者有效率是12%，與化療聯合後有效率增加到28%。
另外，此類患者還可以嘗試免疫治療PD-1單抗，臨床試驗中顯示KRAS突變的患者PD-1單抗的有效率較高。
目前肺癌的治療不再是傳統的化放，在每一位肺癌患者接診時更應該進行具體的類別劃分，適合靶向治療的從患者長期生存時間及質量上考慮還是應該積極地進行靶向治療。
相信也會有更對的驅動基因及藥物被發現及研發，為肺癌的靶向治療之路添磚添瓦。
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