肺癌ROS1基因突變的靶向治療進展

ROS1基因融合突變首先是2007年在非小細胞肺癌中被報導，從那以後ROS1的重排就被作為肺癌的一個明確的治療性靶點，ROS1的重排在非小細胞肺癌的突變比例約占1%-2%，雖然比例很低，但我國每年肺癌患者有70-80萬，也就是近七八千的患者可能是ROS1基因突變，對患者來說，真要是這個基因突變，對所有肺癌患者1-2%的機率，對自己卻意味著100%。

2016年3月，FDA批准克唑替尼用於治療ROS1突變的非小細胞肺癌，克唑替尼具有ALK、MET和ROS1三個靶點。

克唑替尼治療ROS1的非小細胞肺癌患者，客觀緩解率為72%，中位無進展生存期PFS是19.2個月。

克唑替尼是目前唯一獲批的靶向藥物，但是患者使用克唑替尼一段時間，總是不可避免地耐藥。

雖然惹是生非，但ROS1這個基因在人體的生物學作用目前還不是很清楚。

今天我給大家解讀的這篇文獻綜述，會對ROS1的這個靶點、目前正在研發的靶向藥物，以及什麼情況下使用這些靶向藥物做些梳理。

哪些癌症種類有ROS1突變

ROS1基因重排首先是在人的膠質母細胞瘤細胞系被鑑定出來，在成人膠質母細胞瘤也發現有ROS1與其他基因的融合突變。

隨後在多個癌症種類發現了ROS1基因的重排，如炎性肌纖維母細胞瘤、膽管癌、卵巢癌、胃癌、結直腸、血管肉瘤、鼻息肉黑素瘤、非小細胞肺癌。

非小細胞肺癌是第二種發現ROS1重排突變的實體瘤。

ROS1基因的突變形式是與其他的基因發生融合，這種融合造成了一個新的基因，能夠驅動腫瘤的發生。

需要注意的是非小細胞肺癌中發現ROS1可以與14種基因發生融合，儘管CD74-ROS1在非小細胞肺癌中是最常見的，但是如果要想徹底摸清楚ROS1是否突變，最好的辦法還是測序，如果用針對CD74-ROS1的抗體做免疫組化，會導致一定程度的漏檢。

這裡也提醒病友，沒有基因突變是不會導致癌症的，對於檢測結果陰性的情況下，應該考慮其他的檢測手段，至少有2-3種檢測技術來去相互佐證。

與ALK基因突變類似，出現ROS1突變的患者，更多的是年輕的、非吸菸的肺癌患者，其中肺腺癌居多。

另外在大細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌里也發現ROS1重排的突變。

與ALK基因重排突變不同，ROS1重排的患者，腦轉移的機率較小。

即這兩種突變的轉移模式可能是不同的。

一般來說腫瘤的驅動基因突變是互相排斥的，1073個非小細胞肺癌患者的樣本檢測發現，ALK和ROS1這兩個基因沒有出現在同一個肺癌患者的腫瘤細胞里，但是EGFR和BRAF突變的肺癌患者中存在ROS1的重排突變，儘管這一機率很低。

ROS1的臨床診斷

ROS1的臨床診斷技術很多與ALK的診斷技術類似，ALK的診斷技術有原位免疫螢光雜交（FISH），還有克唑替尼的伴隨診斷技術（Ventana D5F3抗體），這些是獲得了FDA批准的。

不過ROS1沒有什麼伴隨診斷技術，常用的檢測技術有FISH（原位免疫螢光雜交）、IHC（免疫組化）、逆轉錄PCR、二代檢測技術。

儘管FISH、IHC更簡單，價格低，醫院本身就可以開展，但是它們都具有一定的假陰性機率（即不是可以給一個100%的保障）。

目前最靠譜的辦法，還是找一個靠譜的基因檢測公司，做二代測序。

尤其是在樣本非常少的情況下。

很多患者先做了個模稜兩可的檢測，基因突變未找出來，但是樣本沒有了，後續的治療就非常地被動。

這個情況下再使用替代外周血，因為血液樣本靈敏度受限，所以建議第一次檢測時一定要使用組織樣本，徹底將驅動腫瘤的基因突變找出來。

ROS1的靶向治療

克唑替尼是目前唯一已經獲批用於ROS1重排的靶向藥物，下圖是一個非小細胞肺癌患者使用克唑替尼治療之前，和使用克唑替尼治療6周後，可以看到肺部腫瘤病灶快速縮小，療效極為顯著。

很讓人抓狂的問題是克唑替尼的耐藥，目前關於ROS1突變的患者，克唑替尼的耐藥主要有下面兩個情況。

• ROS1激酶結構域的突變，占比50-60%，遠高於ALK（只占20-25%）。
  
  ROS1激酶結構域比較常見的突變有G2032R，這個與ALK的G1202R類似，都可以比作守門員突變。
  
  ROS1的G2032R突變造成了空間位阻，使得藥物與ROS1蛋白不能結合。
  
  

• 脫靶，即ROS1之外的基因發生突變，導致旁路激活。
  
  

下面這個圖，解釋了目前臨床報導的，使用克唑替尼靶向治療時ROS1的耐藥位點，以及新一代的靶向藥物，針對不同ROS1的耐藥位點的抑制情況。

如上圖所示，最近的研究發現卡博替尼（XL184）竟然可對多個ROS1的突變位點進行抑制，當然3922蘿拉替尼也不錯，需要注意的是3922對於G2032R的抑制活性可能不是很好，這個還需要等進一步的數據來看。

具體的可結合耐藥突變位點來定，但是上面都是臨床試驗的數據，沒有獲批正式採用於臨床，請一定慎重考慮。

鑒於篇幅原因，關於上面這些靶向藥物的臨床研究數據癌度不再解讀，有餘力的朋友可以閱讀下面的參考文獻。

當您做基因檢測時，一個靠譜的基因檢測公司，其實會給到這些信息：如檢測到的是哪個突變，目前的靶向藥物治療數據，這一數據是源自哪個參考文獻。

因此建議做基因檢測選擇時，一定要找基因檢測公司拿報告模板參考，不能是一張紙幾個字母，這種檢測報告是不可取的。

與ALK患者相似，有研究表明ROS1重排的患者可能受益於培美曲塞的化療，但是免疫治療的療效方面並不清楚。

目前發現EGFR和ALK的患者受益於免疫治療的數據不是很理想。

如上圖所示，目前針對非小細胞肺癌的ROS1突變，推薦的治療措施還是先進行活檢穿刺，明確基因突變，再選擇相應的靶向治療。

需要注意的是ROS1的G2032R這個耐藥突變位點，3922的抑制效果不是很明確，有報導效果不是很好，如果是ROS1突變耐藥，不要模仿ALK，以為3922是萬能神藥，一切還是要以數據為主。

參考文獻：

Lin JJ, et al., Recent Advances in Targeting ROS1 in Lung Cancer. J Thorac Oncol. 2017 Nov;12(11):1611-1625.