研究進展：基因檢測對乳腺癌早期的治療策略有何影響？

編譯：Riesling 來源：腫瘤資訊

隨著測序技術的進步和檢測成本的降低，大眾對遺傳性乳腺癌認知的加深，乳腺癌患病風險的基因檢測日趨普遍。

但目前臨床醫生對於基因檢測結果的解讀培訓遠遠不夠。

本研究在新髮乳腺癌患者中調查患病風險相關的基因檢測的情況，以及基因檢測結果是否影響患者的臨床診療。

背景

臨床上，對於已經診斷為乳腺癌的患者，如何結合其基因檢測結果指導治療，仍然充滿挑戰；因為這一基因檢測結果主要影響患者之後的患癌風險和其家庭成員的患癌風險。

基因診斷前的諮詢非常有必要，需要全面評估患者為突變攜帶者的可能性和患者進行基因檢測的意願。

此外，隨著目前多基因檢測的開展，檢測結果解讀非常複雜，會發現很多與癌症患病風險關係不明的致病突變，以及意義不明的突變（VUS）。

目前，遺傳學專家的相對短缺，使得基因檢測結果很難及時的指導臨床決策。

因此，外科醫生，腫瘤內科醫生和其他內科醫生在面對患者基因檢測諮詢時都面臨著較大壓力。

既往研究顯示，基因諮詢和基因檢測與患者的臨床需求並沒有很好匹配，即使是那些在檢測前被認為非常有可能攜帶致病基因的高風險人群。

目前，對於臨床上基因檢測的時機，以及基因檢測結果對臨床診療決策的影響知之甚少。

本研究，我們在新發診斷的乳腺癌患者中調查了基因諮詢和檢測的時機，以及對患者手術決策的影響；同時還調查了外科醫生對將基因檢測結果應用到臨床決策上的觀點和態度。

方法

入組了20-79歲，臨床診斷為0-II期的新髮乳腺癌患者，患者在手術後約2個月內接受問卷調查。

調查的內容包括：1.是否進行基因檢測（通常稱為BRCA檢測或多基因檢測），2. 是否向遺傳專家進行過乳腺癌風險的諮詢；3. 基因及勘測的時間（診斷前，診斷後但手術前，手術後）；4. 基因檢測但結果（無突變；包括BRCA1/2在內的致病突變；VUS；其他或未知）；5. 推薦基因檢測並與他們討論基因檢測結果的醫療相關人員（外科醫生，腫瘤內科醫生，初級醫療提供者，基因諮詢師，或其他）；6. 手術的方式（保乳，一側乳房全切，雙側乳房全切）；7. 其他情況：種族，乳腺癌、卵巢癌和其他腫瘤家族史，保險情況，教育，家庭收入等。

從SEER資料庫中，收集了入組患者的診斷年齡，乳腺癌分期，ER，PR和HER2狀態。

研究者同時根據NCCN指南關於遺傳性乳腺癌／卵巢癌綜合症的檢測標準來評估患者是否為攜帶遺傳性突變的高風險人群，定義為滿足以下條件之一：1. 診斷乳腺癌時的年齡≤45歲，年齡<60歲的三陰性乳腺癌患者；有任意家族成員罹患卵巢癌，肉瘤或男性乳腺癌；2個或以上以及親屬診斷為乳腺癌（若患者診斷年齡≤50歲，1個或以上以及親屬診斷為乳腺癌）；德裔猶太人血統；有攜帶高危基因突變的家族史（如BRCA1/2）。

此外，研究者還調查了外科醫生，詢問在過去一年中診斷的新髮乳腺癌患者數目，與患者討論基因檢測利弊時的信心，以及對檢測候選者給予如下建議的頻率：1.建議患者進行遺傳諮詢；在未進行遺傳諮詢的情況下給患者進行基因檢測；等待基因檢測的結果再行手術。

研究者同時還調查了外科醫生是否會給BRCA1/2突變攜帶者提供保乳手術的選擇，對BRCA1/2 VUS的患者管理是否與BRCA1/2突變攜帶者一致。

結果

共3672例患者符合入組要求，其中2502例患者願意接受調查。

排除了115例雙側乳腺癌患者，1535例未進行基因檢測的患者和186例腫瘤或檢測信息不明的患者。

最終666例患者納入分析，其中57%為非西班牙裔白人，18%為黑人，14%為西班牙裔，9%為亞裔。

在納入分析的患者中，59%定義為攜帶致病突變的高風險人群（高風險），39%不滿足高風險人群定義（一般風險）。

兩組患者的基因檢測時間如下：診斷前（高風險，6%；一般風險，2%）；診斷後但手術前（高風險，67%；一般風險，64%）；手術後（高風險，27%；一般風險，34%）。

推薦基因檢測的醫療人員：外科醫生（高風險，48%；一般風險，42%）；腫瘤內科醫生（高風險，31%；一般風險，40%）；遺傳諮詢師（高風險，21%；一般風險，18%）。

僅與外科醫生討論檢測結果的患者比例：高風險，19%；一般風險，18%；僅與內科醫生討論：高風險，17%；一般風險，31%；僅與遺傳諮詢師討論：高風險，57%；一般風險，42%；與多位健康相關專家討論：高風險，7%；一般風險，10%。

因為基因檢測的結果可能影響外科醫生的手術據測，我們將手術後才進行基因檢測的定義為延遲檢測。

在納入患者年齡，腫瘤，教育程度等一般因素後分析發現，相比於有個人醫療保險的患者，僅有國家老年人醫療保險，醫療補助計劃和無保險患者更有可能出現延遲檢測。

一般風險患者相比於高風險患者，更有可能在術後進行基因檢測（OR=1.4; 95% CI, 1.0-2.1）。

在接受基因檢測的患者中，72%未檢測到突變，9%提示為VUS，7%為BRCA1/2或其他基因的致病突變；12%患者未報導檢測結果。

圖1顯示了患者多變量Logistic回歸分析模型，接受雙側乳房全切（BLM）的OR值。

相比於沒有突變的患者，攜帶致病突變的患者更有可能接受BLM（OR=7.7，95%CI，3.9-15.3）；白人（對比黑人，OR=3.2，95%CI，1.7-5）；年齡≤50歲（對比>50歲，OR=2.5，95%CI，1.6-3.9）；有個人醫療保險（對比醫療補助計劃，OR=3.3，95%CI，1.6-6.9）更有可能接受BLM。

圖1. 不同亞組患者接受BLM的OR值

共377位外科醫生接受了調查，根據過去一年新髮乳腺癌患者的接診量分為：高（1-20例，38%），中（21-50例，30%），低（>51例，29%），和缺失數據（3%）。

與患者進行基因檢測討論時，信心高的比例：高接診組（73%），低接診組（35%）。

1/3的外科醫生很少推薦患者去接受遺傳諮詢和在無諮詢的情況下機械能基因檢測。

少數外科醫生從未因基因檢測結果延長手術（高接診組17%，低接診組38%）。

少於1半的外科醫生會推薦BRCA1/2致病突變攜帶者接受保乳手術（高、中、低接診組：43%，25%，36%）。

一半的低接診組和1/4的高接診組醫生報導，對於BRCA VUS的管理與BRCA1/2致病突變攜帶者的方法一致。

總結如下圖2.

圖2. 外科醫生調查結果

結論

很多的乳腺癌患者在未進行遺傳諮詢的情況下接受了基因基因檢測，有1半的一半風險人群在檢測到VUS的情況下接受BLM，提示部分外科醫生對於基因檢測結果的解讀不足。

本研究強調，臨床上繼續對基因檢測結果進行個體化的解讀。

討論和點評

基因檢測的普及，臨床醫生對基因檢測報告解讀培訓的不足、以及遺傳學專家的相對短缺，造成了更多基因檢測的混亂。

本研究提示，基因檢測在臨床開展上面臨的巨大挑戰，如何規範的進行檢測，解讀包括，最後指導患者的治療決策繼續我們關注。

參考文獻

Kurian AW, Li Y, Hamilton AS, et al: Gaps in Incorporating Germline Genetic Testing Into Treatment Decision-Making for Early-Stage Breast Cancer. J Clin Oncol:JCO2016716480, 2017