無創產前基因檢測（NIPT）作用巨大

無創產前基因檢測（NIPT） ，是近年來產前檢測領域出現的新型胎兒染色體疾病檢測技術，相對傳統的絨毛取樣或羊膜腔穿刺等具有「侵入性」的產前檢測方法而言，其通過高通量測序技術對母親外周血中的胎兒游離DNA進行「非侵入性」產前檢測，開闢了產前檢測的新篇章，有效補充了現有的產前篩查、產前診斷體系。

適用人群

適用目標疾病21三體綜合徵、18三體綜合徵、13三體綜合徵

詳解：國內進行了大規模的一期、二期臨床試驗，結果顯示，針對三大染色體非整倍體疾病的檢測準確率高達99%以上，遠高於血清學篩查，且假陽性率、假陰性率均更低。

所以將三大染色體非整倍體疾病作為NIPT的目標疾病，有充分的、科學的臨床數據支持。

適用時間檢測時間12+0—26+6，最佳檢測時間12+0—22+6

詳解：NIPT是基於母體血漿中的胎兒游離DNA的檢測，cffDNA來源於胎盤滋養層細胞，其含量與孕周密切相關，最早4周便可檢出，7周建立胎盤循環後，含量以一定的比例穩定增加。

cffDNA含量的高低與NIPT的檢測精度有關，當cffDNA含量低於4%時，NIPT檢測可能失敗或出現假陰性結果。

所以將NIPT檢測的最早時間規範在12孕周是非常嚴謹的。

另外，單從技術層面講，NIPT檢測孕周並無上限，26+6孕周限制是考慮到，如果NIPT檢測出現陽性結果，後續會有合適的時間進行產前診斷以確診。

無創產前基因檢測（NIPT）到底作用如何？以東莞為例，可以看出無創產前基因檢測（NIPT）在有效降低出生缺陷上發揮出的巨大作用：

檢測43000個胎兒，確診112例染色體病

4月13日-15日，由廣東省醫學會主辦、省醫學會醫學遺傳學分會承辦的2018 年廣東省醫學會醫學遺傳學學術年會在東莞召開。

大會以「醫學遺傳學面臨的機遇與挑戰」為主題，邀請了國內外及港澳醫學遺傳學領域的知名專家進行專題研討交流。

「幾乎所有的疾病與健康都與基因有關。

」會上，東莞市生殖與遺傳研究所所長、東莞市婦幼保健院產前診斷中心主任劉彥慧介紹，以前業內的觀點會排除外傷，但是，現在認為包括外傷都與基因有關，「不同的人，基因不同，同一外力條件下身體受到的傷害程度也會不同。

」

目前，基因檢測技術已發展非常純熟，只需要通過血液、其他體液、或細胞對DNA進行檢測，便能夠達到疾病篩查、預知疾病風險，指導疾病治療的目的。

劉彥慧介紹，目前世界上發現的單基因遺傳病已有8000多種，常見的有100多種，比如白化病、地中海貧血、蠶豆病、進行性肌營養不良等等。

就東莞而言，地中海貧血則是最常見的單基因遺傳病，檢測數據顯示，東莞地貧基因攜帶率占比達12~15%。

基因檢測應用最為廣泛的領域是新生兒遺傳性疾病的檢測、遺傳疾病的診斷和某些常見病的輔助診斷。

東莞市婦幼保健院是全市最早開展基因檢測和診斷的醫療機構，基因檢測覆蓋最廣。

去年，該院對43000個胎兒進行了基因檢測篩查，最終確診染色體疾病112例。

「這些染色體疾病主要分為三大類，包括智力低下、生長發育遲緩、多發畸形等。

」劉彥慧說，在孕前、孕中以及新生兒出生後，通過基因檢測篩查進行三級防控，能夠有效預防出生缺陷兒出生，降低出生缺陷率。

無創產前基因檢測（NIPT）不僅能發現胎兒的一些先天性缺陷，還能發現產婦的惡性腫瘤：

隨著對NIPT的使用越來越廣泛，越來越多的研究報導了NIPT不僅可告知胎兒的遺傳信息，偶爾還會披露母親的健康狀況，同時很多出版物也報導了NIPT可 揭示孕婦惡性腫瘤的存在。

例如，2013年Osborne在《Prenat. Diagn》雜誌上報導了NIPT檢測出孕婦轉移性惡性腫瘤的案例。

在這個案例中，NIPT篩查結果顯示胎兒染色體出現13三體與18單體，然而羊膜穿刺 結果發現胎兒染色體核型均為正常，隨後臨床調查發現，該孕婦體內存在轉移性小細胞癌，且可能起源於陰道。

現在回想起來，這也許不足為奇，NIPT揭示母體惡性腫瘤在Osborne報導之前，就已經被一組血漿DNA全基因組大規模平行測序所披露。

據估計，孕婦母體惡性腫瘤發生的機率為1/1000，因此人們會認為NIPT技術能揭示母體惡性腫瘤只是時間問題。

2015年，Amant在《JAMA Oncol》雜誌上報導了4000多例孕婦使用NIPT的現狀，其中有三名孕婦血漿基因組分析結果出現異常，且無法在胎兒中追溯到相應的結果，通過全身磁共振成像檢測，三名孕婦分別患有卵巢癌、濾泡淋巴瘤和霍奇金淋巴瘤。

2015 年Bianchi在《Nature》上報導了一組更龐大的數據，報導中共有125426名孕婦接受了NIPT，其中3757名受試者的血漿DNA檢測結果 異常，隨後進一步診斷並自願報導的母體瘤有10例，包括3例B細胞淋巴瘤（分別為I期，II期和IVB期），1例T細胞白血病（階段未知），1例霍金淋巴 瘤（IIA），1例腺癌（未指定），1例平滑肌肉瘤，1例神經內分泌癌（IV階段，轉移性）1例結腸癌（IIIC階段）和1例肛門癌（IIIB階段）；此 外研究人員對8名孕婦進行額外的測序和生物學分析，結果發現其中7名孕婦血漿DNA出現異常。

從2015年至今，在華大基因NIPT檢測的過程中意外發現並最終確診為惡性腫瘤的孕婦已達數十人。

為何NIPT可意外發現母體可能存在惡性腫瘤，而孕期腫瘤對於NIPT結果又有何影響？無創基因檢測技術是依賴於母體血漿中胎兒游離DNA對胎兒染色體異常進行評估。

胎兒游離DNA主要來源於胎盤或胎兒的凋亡細胞，進入母親外周血液循環。

若母體伴有惡性腫瘤，腫瘤細胞也會通過類似途徑，通過腫瘤細胞DNA脫落或凋亡後釋放進入母體循環系統，這些DNA稱為循環腫瘤DNA (ctDNA)。

ctDNA被認為是一種極具臨床應用前景的新型腫瘤標記物。

有報導顯示在肺癌的腫瘤組織及ctDNA中均能檢測到有意義的DNA拷貝數變異；在乳腺癌和攝護腺癌的患者ctDNA中也檢測到拷貝數變異。

但當NIPT受檢孕婦伴有惡性腫瘤，受到基因組異常的ctDNA影響，就會在檢測時出現全基因組拷貝數嚴重變異，多條染色體離群，從而干擾無創胎兒染色體異常結果的精確評估。

因此，2016年衛計委發布《國家衛生計生委辦公廳關於規範有序開展孕婦外周血胎兒游離DNA產前篩查與診斷工作的通知》中有明確規定：已經確診為腫瘤患者的孕婦不適宜進行無創產前基因檢測，正是因為母親身患腫瘤可能會嚴重影響胎兒染色體檢測結果的準確性。

無創產前基因檢測（NIPT）慎用人群

(一) 產前篩查高風險，預產期年齡≥35歲的高齡孕婦，以及有其他直接產前診斷指征的孕婦

詳解：高危及高齡孕婦懷有染色體非整倍體胎兒的風險顯著升高。

我們的NIPT臨床數據顯示，47713例高齡孕婦中三大染色體非整倍體陽性率為1.36%，31804例高風險孕婦中三大染色體非整倍體陽性率為0.94%，在NIPT技術出現前，高危及高齡孕婦只能選擇介入性產前診斷。

(二) 孕周＜12周的孕婦

詳解：NIPT早孕期臨床研究顯示，12孕周前，約5%的孕婦，其胎兒游離DNA含量(cffDNA)低於NIPT檢測的最低極限水平4%，因此小於12孕周，NIPT檢測存在假陰性風險。

(三) 高體重(體重＞100千克)孕婦

詳解：體重過重的孕婦，其母血漿cffDNA含量偏低。

因懷孕而增大的血液循環體系稀釋了血漿中的cffDNA，同時血液中相對增多凋亡的脂肪細胞，增加了血漿中母親游離DNA的含量，導致cffDNA含量的降低，一旦cffDNA含量低於NIPT檢測的最低極限水平4%，就存在假陰性的風險。

(四) 通過體外受精-胚胎移植(以下簡稱IVF-ET)方式受孕的孕婦

詳解：通過IVF-ET方式受孕的孕婦，妊娠情況比較複雜，易出現雙胎/多胎妊娠「雙胎消失綜合徵」等情況(詳見下面慎用人群「雙胎妊娠孕婦「的解讀)，NIPT結果將不準確。

(五) 雙胎妊娠的孕婦

詳解：若為同卵雙胞胎，NIPT對於雙胎的檢測等同於單胎。

若為異卵雙胞胎，如果一胎為正常胎兒，一胎為染色體非整倍體高風險胎兒時，雖然總體血漿cffDNA含量上升，但單個胎兒的cffDNA含量卻是相對降低的，大約10-15%的雙胎cffDNA含量低於4%，存在假陰性風險。

當發生雙胎一胎早期流產時(Vanishing Twin)，殘留的cffDNA會干擾檢測，結果將不準確。

(六) 合併惡性腫瘤的孕婦

詳解：惡性腫瘤細胞的染色體和基因組多發生變異，可能腫瘤本身即含有T21、T18或T13的異常細胞，細胞凋亡後釋放異常的基因組DNA進入母體血漿中，將導致NIPT出現假陽性。

不適用人群

(一) 染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有明確染色體異常的孕婦

詳解：染色體異常胎兒分娩史，夫婦一方有染色體異常的孕婦，均有明確介入性產前診斷指征，應直接進行介入性產前診斷。

(二) 孕婦1年內接受過異體輸血、移植手術、細胞治療或接受過免疫治療等對高通量測序產前篩查與診斷結果將造成干擾的

詳解：道理同「雙胎消失綜合徵」。

即，如果接受的異體輸血、移植手術及細胞治療的外來組織和細胞存在21-三體、18-三體、13-三體異常，細胞凋亡後的基因組DNA進入母親外周血漿中，檢測就存在假陽性風險。

(三) 胎兒影像學檢查懷疑胎兒有微缺失微重複綜合徵或其他染色體異常可能的

詳解：上述疾病不在NIPT檢測疾病範圍內，如果影像學懷疑胎兒為微缺失微重複綜合徵或其他染色體異常，應直接進行介入性產前診斷。

(四) 各種基因病的高風險人群

詳解：基因病不在NIPT檢測疾病範圍內，如果有家族遺傳史的基因病高風險人群要求排除基因病風險，應直接進行介入性產前診斷。