雜誌易栓症導致復發性流產因素的檢測和治療

文章來源：中華產科急救電子雜誌2014，3（2）,106-108

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復發性流產(recurrent spontaneous abortion,RSA)指妊娠20周前有2次及2次以上連續自然流產，是臨床上常見的妊娠併發症。

在育齡婦女中的發病率為1%～5%，目前已確定的復發性流產的危險因素包括胚胎染色體異常、孕婦內分泌異常、生殖道感染、生殖器官畸形、全身或生殖道局部免疫異常等[1]。

近年來，國內外均有報導認為復發性流產患者具有血栓形成的傾向，這種持續的血栓形成傾向（即高凝狀態）稱為易栓症[2]，可以引起凝血功能異常增高和纖溶功能異常降低，使凝血、抗凝和纖溶系統發生紊亂。

★ 一、易栓症導致復發性流產因素 ★

易栓症有遺傳性和獲得性兩類，或兩者同時存在。

復發性流產與易栓症有著較強的相關性[3]，超過2次以上妊娠失敗的患者，其遺傳性或獲得性易栓症的發生率顯著增加[4],比一般正常足月妊娠婦女具有更為明顯的高凝現象，並伴有血栓形成傾向。

（一）遺傳性易栓症

遺傳性血栓形成傾向是導致婦女血栓栓塞及相關不良妊娠結局發生增多的主要原因。

遺傳性易栓症有兩大類，一是由於先天性抗凝血因子、凝血因子、纖溶系統缺陷或代謝障礙所致；二是基因突變導致靜脈血栓栓塞，其獨立危險因素主要有抗凝成分[抗凝血酶 (antithrombin，AT)、蛋白C與蛋白S]、凝血因子（纖維蛋白原、凝血酶原與凝血因子V）等。

二者共同的臨床表現為反覆動靜脈血栓栓塞，多為50歲以前首次發病或自幼反覆血栓，有明顯的血栓家族史。

1抗凝血酶缺乏:

1965年，Egeberg[5]報導了一個伴有抗凝血酶水平下降和頻發靜脈血栓的家族(後證實是AT缺乏)。

抗凝血酶除抑制凝血酶外，還抑制凝血因子Ⅸa、Xa、Ⅺa、Ⅻa以及與組織因子結合的因子Ⅶa。

女性孕婦AT缺乏發生深靜脈血栓的幾率比其他遺傳性血栓形成更高。

44%～94%未經治療的AT缺乏的婦女在妊娠期都會經歷一次血栓形成事件[6]。

近10餘年AT缺乏的兩種類型已被確認：I型表現為功能正常的AT的數量減少；Ⅱ型表現為功能異常的蛋白生成。

兩種類型AT活性均減低到波動範圍。

由I型和激活位點突變所致的Ⅱ型AT缺乏比由肝素結合位點突變所致的Ⅱ型AT缺乏引起的血栓形成要多些。

2蛋白C和蛋白S缺乏:

蛋白C是一種由肝臟合成的維生素K依賴性糖蛋白。

活化的蛋白C水解和抑制凝血因子V(factor V，FV) a和FVIIa，從而抑制凝血酶原複合物形成，為主要的凝血系統抑制劑之一。

蛋白C缺乏的患者靜脈血栓形成的相對危險性是正常人群的10～15倍。

蛋白S也是一種維生素K依賴的蛋白，是非酶原的活化蛋白C的輔因子，血漿中大約65％的蛋白S與補體C4b結合蛋白（C4BP）形成複合物，無輔因子活性。

其餘35％呈游離狀態，是其活性部分。

蛋白S的生物利用度與C4b結合蛋白濃度密切相關，C4b結合蛋白是激活蛋白C的重要調節蛋白。

蛋白S缺乏與靜脈血栓栓塞症危險性增加有關，蛋白C和蛋白S缺乏引起蛋白C抗凝系統不能被激活，增加r靜脈血栓形成的危險。

3凝血因子V基因Leiden突變(factor V Leiden,FV Leiden):

FV是相對分子質量約為330 000的單鏈多肽，主要分布於血漿和血小板，其主要功能是作為活化凝血因子X的輔助因子；在鈣離子和磷脂共同參與下，加速對活化凝血因子X凝血酶原的激活，隨後即被滅活，防止高凝狀態的發生。

在血栓形成患者中有50％存在FV Leiden突變。

FV Leiden突變在西方已開發國家普通存在，發生率為2％～10％，但在日本、中國和南美洲人群中並不常見。

在FV Leiden純合或雜合突變個體中, 血栓形成傾向非常明顯，有血栓家庭史的個體攜帶FV Leiden突變的幾率高達40％～60％。

FV Leiden突變的妊娠期婦女，不僅靜脈血栓形成的危險性增加，同時也增加了妊娠合併症的危險性，可能參與不明原因的復發性流產、子癇前期等異常妊娠的遺傳學發病過程。

4活化蛋白C抵抗：

活化的蛋白C抵抗是指血漿對所加的活化蛋白C的抗凝反應降低。

Dahlback等[7]於1993年首次對活化蛋白C抵抗進行描述。

90％以上的活化蛋白C抵抗是由於FV基因第1691位核苷酸發生點突變(G→A)，使FV胺基酸序列第506位的精氨酸被谷胺醯胺取代，產生異常的FV分子即FV Leiden。

被置換的506位的谷氨醯胺對活化蛋白C的水解作用不敏感而產生活化蛋白C抵抗，造成抗凝與凝血作用的失衡。

5凝血酶原基因G20210A突變：

凝血酶有多方面的作用，可以加速凝血因子Ⅶ複合物與凝血酶原複合物的形成並增加其作用，能激活凝血因子生成a，還可通過活化蛋白C間接參與滅活因子FV和Ⅷ調節凝血過程，但主要作用是水解纖維蛋白原形成纖維蛋白，特別是在Ⅻa作用下形成牢固的纖維蛋白多聚體，即不溶於水的血纖維。

1996年Poort等[8]描述了在凝血酶基因3′-非編碼區的20210位點核苷酸G→A的轉變可增高血漿凝血酶原的水平與發生靜脈血栓的危險性。

（二）獲得性易栓症

抗磷脂綜合徵(antiphospholipid syndrome，APS)：抗磷脂綜合徵是指血清中出現抗磷脂抗體的同時伴有妊娠丟失、動靜脈血栓、血小板減少等症狀之一為特徵的自身免疫性疾病, 是導致復發性流產的主要免疫因素，其機理認為是抗磷脂抗體介導激活血液高凝狀態，形成多發性胎盤血栓、梗塞和螺旋動脈血管病變，導致胎盤功能不足，從而使胚胎缺血死亡而流產。

由於復發性流產以及靜脈血栓形成，暫時的抗磷脂抗體陽性是常見的臨床表現。

在復發性流產的婦女中，抗磷脂抗體陽性比例在5%~51%之間[9]。

這種差異可能與檢測抗磷脂抗體的實驗方法不同有關，其中還包括檢測結果為暫時性陽性的孕婦。

★ 二、易栓症導致復發性流產因素的檢測 ★

正常妊娠足月孕婦相比正常婦女，更常伴有生理性高凝狀態，這種狀態利於產婦產後子宮收縮和止血，但復發性流產的婦女比一般正常足月妊娠具有更為明顯的高凝現象，並伴有血栓形成傾向。

這種高凝狀態可以引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的異常降低，因此發生血栓的可能性更大。

所以，針對復發性流產婦女，必須仔細詢問病史與家族史，檢測臨床常見的凝血、抗凝和纖溶指標。

如凝血指標：凝血酶原時間（prothrombin time, PT）和活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time, APTT）是反映凝血系統較為常用和敏感的篩選試驗；凝血酶時間（thrombin time，TT）反映血漿中纖維蛋白原在凝血酶的作用下變為纖維蛋白所需的時間；纖維蛋白原是血漿黏滯度的主要決定因素，在血小板的聚集過程中起重要作用；抗凝血酶Ⅲ是人體重要的抗凝物質，主要作用是抑制或滅活凝血因子及纖溶酶、血小板聚集；D-二聚體是纖維蛋白單體活化後，再水解所產生的一種特異性降解產物，其增高說明存在繼發性纖溶過程。

此外，應同時檢測是否合併抗磷脂綜合徵。

抗磷脂綜合徵陽性診斷標準是指出現2次以上抗磷脂抗體陽性，其時隔6周或以上。

抗磷脂綜合徵的實驗室診斷主要是固相免疫測定抗心磷脂抗體或凝血法檢測狼瘡抗凝物，前者的檢測通常以心磷脂作為抗原。

狼瘡抗凝物篩選試驗：（1）APTT；（2）蝰蛇毒磷脂時間；（3）白陶土凝固時間；(4）組織凝血活酶抑制試驗。

★ 三、易栓症導致復發性流產的治療 ★

1初發急性血栓性疾病的處理：

一般而言，有遺傳性易栓症患者的深靜脈血栓及肺栓塞的處理與無易栓症異常的患者沒有區別。

開始用普通肝素或低分子量肝素抗凝治療至少5 d，然後對非孕婦改用口服抗凝劑維持6個月，國際標準化比值控制在2.5(範圍2～3)。

只有在抗凝過程中發生血栓復發的患者尚需適當調高國際標準化比值。

除急性肺栓塞外很少需要溶栓治療。

對有抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺陷的靜脈血栓栓塞患者不需更強烈的口服抗凝治療[10]。

最常見的遺傳性易栓症(凝血因子V基因Leiden與凝血酶原G20210A突變的雜合子)患者，靜脈血栓栓塞的治療仍應將國際標準化比值控制在2.5。

2抗凝治療的持續時間：

在靜脈血栓栓塞初次發作後通常需6個月的抗凝治療。

對遠端靜脈血栓，或由暫時的危險因素誘發且該因素已不再存在的血栓，可適當縮短治療時間。

但如血栓危險因素持續存在，需根據具體情況延長治療時間。

對最常見的遺傳性易栓症患者，抗凝治療的時間不受影響。

對初發患者，口服抗凝治療結束兩年中的復發率為15％ ～20％。

持續治療可降低復發率，但也增加出血的危險性。

因此對初發的靜脈血栓患者不必延長抗凝治療的時間。

3抗磷脂綜合徵的治療：

抗磷脂綜合徵的致病機制尚未被完全闡明，免疫過程可能起重要作用。

治療上一是抑制異常的免疫反應，常用強的松治療。

二是預防血栓的形成，抗血小板治療及華法林、普通肝素和低分子量肝素等抗凝治療[11]，同時還要注意有無出血併發症的發生。

關於具體用藥方案國內外存在差別。

國內採用林其德教授的經驗，小劑量、短療程、個體化免疫抑制和抗凝療法治療抗磷脂抗體陽性相關性免疫型復發性流產。

而國外學者認為皮質類固醇的應用與母胎患病率相關，不主張使用。

認為低劑量的阿斯匹林和肝素適用於持續性抗磷脂抗體存在的復發性流產患者[12]。

復發性流產與易栓症關係密切，互為因果。

故反覆發生妊娠丟失的婦女必須進行凝血功能監測以及抗磷脂綜合徵、易栓症篩查，且胎盤血栓形成者應積極採取預防治療措施，對改善妊娠結局和胎兒生存治療至關重要。

參考文獻（略）