不可不知的mRNA疫苗成功因素：「基因結構」加「傳輸系統 ...

而mRNA疫苗這次用於感染性疾病的預防，只是牛刀小試，未來，mRNA技術將加入癌症免疫 ... A. mRNA基因的改良，克服了mRNA基因不穩定和易被分解的瓶頸：. 新聞 每日新聞 內文 不可不知的mRNA疫苗成功因素：「基因結構」加「傳輸系統」二者缺一不可 撰文新聞中心 日期2021-05-29 生技投資聖經作者羅敏菁：mRNA疫苗成功因素，「基因結構」加「傳輸系統」二者缺一不可 A- A+ 加入收藏 撰文／羅敏菁(生技投資聖經作者)2021/5/26 mRNA疫苗自2020年10月臨床二期實驗證明有效後，有關mRNA疫苗開發者的報導就傳遍全球，其實mRNA疫苗如果沒有奈米佐劑的傳輸，即運送系統，mRNA疫苗也不會成功，就像太空人再怎麼訓練有素，沒有太空船，也上不了太空一樣。

而mRNA疫苗這次用於感染性疾病的預防，只是牛刀小試，未來，mRNA技術將加入癌症免疫治療行列，這更是全球後疫情時代的生技競爭重點，連Tesla的馬斯克都興奮不已，大力加碼mRNA的投資！ 所以，今天我們就花個時間來講講mRNA疫苗的科普，並點出大陸、韓國和新加坡，大力爭取mRNA疫苗代工的背後佈局，期待台灣莫一再錯過世界科技潮流，最後連CDMO都做不成。

台灣及早技轉mRNA疫苗技術的理由 我們先談談台灣必須即早技轉mRNA疫苗技術用於病毒防治的理由： 1、mRNA疫苗只要改基因，就能快速應付病毒的變異： mRNA疫苗主要把病毒的基因在實驗室先設計好，合成好，然後送進人體，剩下就是人體細胞的工作。

這攜帶病毒蛋白質S-protein的基因密碼，進入人體細胞內，會指揮人體細胞合成病毒的S-protein(抗原)，然後推送到細胞膜外面，引發免疫細胞注意，進而產生抗體，保護人體，所以mRNA疫苗有製備快速的優點。

目前，mRNA疫苗公司均有基因設計平台，只要換上不同病毒的基因片段，馬上就可以製作新的疫苗出來。

這次新冠病毒是RNA病毒，特點就是不斷地變變變，所以，我們會看到新的突變株不斷的出現。

大部份的突變株不見得會造成更大的死亡率，但萬一出現殺傷力特強，或傳播力特強的新款變異株時，mRNA疫苗對付新病毒的反應速度，會比傳統的蛋白質疫苗(如本土國產疫苗)快很多。

因為mRNA疫苗只要換上新病毒的基因，就像換上錄音帶卡匣一樣簡單，新疫苗馬上就可上陣，進入臨床測試。

而蛋白質疫苗，除了換上基因卡匣，還要在工廠裡面先生產成病毒蛋白質，才可打入人體，進行臨床實驗，這一拖往往就好幾個月。

這時全球有mRNA疫苗技術者已經有疫苗，可普遍施打，群體免疫了，這會對國際競爭力產生很大的差距。

像這次，台灣電子廠商正趕著拼世界超前之際，缺疫苗情勢竟跟缺水、缺電一樣緊張，台灣怎能不事「後」佈署，趕快引進mRNA基因合成技術呢？ 2、mRNA疫苗利用人體當工廠，生產時程較蛋白質疫苗快很多： 如前所述，mRNA疫苗把人體當工廠，製程短，製造成本低。

蛋白質疫苗則必須在cGMP工廠，用生物反應器，一噸、二噸地日夜趕工生產、純化、去除過敏原…等步驟，工藝程序比mRNA多太多了。

碰到如新冠病毒這類又急又猛的全球性傳染，又是變異快速的RNA病毒，最好的疫苗首選就是mRNA疫苗。

其他疫苗，如腺病毒疫苗利用病毒傳輸，雖也不錯，但安全性稍差;而減毒疫苗須要數代馴化，則太慢;去活化疫苗容易產生ADE(Antibody-Dependence-EnhancementEffect)的安全性問題。

所以，mRNA疫苗成為疫苗界的新寵，歐美各國，中國、韓國和新加坡…紛紛爭相競取，欲從取得代工技術，跨入新疫苗領域，台灣不可錯過。

mRNA疫苗技術成功的必要條件 以上為政策眼光的部份，接下來我們來談mRNA疫苗技術成功的必要條件。

首先，我們先聊聊mRNA基因的改良，其次我們來談談如何把這脆弱的基因送進人體細胞，並命令人體細胞合成病毒蛋白質，這有如天方夜壇的神奇過程，怎麼做到的? 而輝瑞疫苗和莫德納疫苗，明明就來自於同一mRNA師祖，運輸和保存條件又怎會差那麼多? A.   mRNA基因的改良，克服了mRNA基因不穩定和易被分解的瓶頸： 疫苗傳輸技術己研究二十多年了，其中包括nakedDNA和用腺病毒運送的腺病毒疫苗(即此次的AZ疫苗)…等等。

mRNA因為是蛋白質合成中的中繼信使核苷酸分子，壽命短又不穩定，所以一直無法被工業化，直到近年在mRNA基因的穩定性和蛋白質表現量能上，做了很大的改進，大致分為5大部份，因而造就了這次掃除新冠病毒的大任。

圖一：❶❹與mRNA的穩定性（例如抗Nuclease酵素分解）和啓動有關，❷與mRNA的調控和蛋白質表現有關，以上❶❷❹為專利保護區塊，乃商業競爭重點區。

目前，全球有7家mRNA公司，各有所長。

而❸為「病毒基序列」區，即上述的卡匣區，這次Covid-19s-protein基因序列，為公開資訊。

未來，如有新變異株，例如兇猛的巴西變異株，就換成巴西株的基因序列，如果要改成癌症疫苗，則換成腫瘤抗原基因。

所以，只要先把這mRNA疫苗平台做好，未來可常常久久一直開發下去，不會因為疫情退燒而變成無用武之地，這也正是建議台灣要積極爭取技轉的長期理由。

但mRNA疫苗目前蛋白質表現還有改良空間，新一代讓mRNA可源源不斷合成抗原的self-amplifyingRNA(saRNA)技術，已經進入臨床第二期，台灣切莫離世界愈來愈遠。

  圖一：mRNA疫苗的基因結構重點，圖案來源：mRNAvaccineforcancerimmunotherapyMolecularCancervolume20,Articlenumber:41(2021)     B.   mRNA的奈米脂質傳輸才是啓動疫苗成功的背後功臣，也是量產的最大瓶頸： mRNA是基因片段，如何進入人體，最後引發免疫細胞的注意，進而生產出我們要的抗體呢？ 我們要是的是「抗體」，因為只有抗體才能保護我們抵抗新冠病毒。

而人體又是如何產生抗體？ 人體對外來的細菌和病毒本來就會產生抗體，標準步驟就是(如圖二)：病菌進入，被免疫呈現細胞，也就是巡邏兵發現，然後「吞下」(endocytosis)該病菌，分解之，再把病菌碎片推到細胞膜表面，被免疫細胞，如B細胞的前驅細胞發現，最後產生抗體。

所以，mRNA疫苗要成功的第二步，就是＂假裝成病菌＂的樣子--圓圓的、怪怪的、非我族類的模樣，才會吸引抗原呈現細胞來吞下它。

科學家經過十多年的努力，終於找到最佳脂質配方，一來可以把脆弱的mRNA包起來，給它第二道防護，使其不在血液中被酵素分解，並且可吸引抗原呈現細胞靠近、再靠近一點，最後儘量吃下mRNA，且吃愈多愈好，愈有效率。

然後，這些脂質又必須在適當時刻功成身退，在人體細胞質中被分解，並且不可以產生毒素。

而能達到諸多目標的配方，就是營業祕密嘍。

可惜，這包住mRNA的脂肪必須在冷凍的狀態才會一粒粒地、完完整整地像一顆顆病菌一樣被吞下。

而解凍或常溫後的mRNA脂質粒，就像冰淇淋一樣會溶化成糊狀，因此，這必然會影響疫苗施打後的效率。

莫德納的運輸條件比輝瑞的超低溫冷鏈條件顯然好很多，在-20度C即可運送，冰箱貯存可保存一個月。

造成這二款疫苗的運輸差別，其實正是脂質配方的問題，也就是藥學所說的「佐劑配方」的差異，而這差異產生了很多運送成本、不方便性和報廢問題。

而除了配方是專利或營業祕密之外，奈米脂質的包覆難在混合過程相當耗時，須要在低溫用低速度攪拌，力道太強會把好不容易合成的mRNA單鏈基因打斷，另外又要維持脂質的粒徑，太大、太小，我們的細胞都不會去吃它。

所以脂質包覆是整個mRNA疫苗生產上最大的瓶頸(圖三)，例如擁有全球mRNA疫苗最大生產廠的輝瑞密西根廠，動用了100台混合機，在低溫下，連續攪拌30個小時，也才生產出300萬劑疫苗而己，而無法量產正是台灣生技過往的弱點，這不是有錢到位就可解決，還是須要研究與經驗。

  圖二：mRNA疫苗進入人體細胞後，啓動基因合成，在細胞質產生病毒抗原，呈現於細胞膜上，吸引免疫細胞注意，最後生產抗體，抵抗病毒。

原圖來源ThepromiseofmRNAvaccines:abiotechandindustrialperspective。

  圖三：mRNA疫苗生產流程與瓶頸，圖片來源：TheWallStreetJournal,2021/3/8   以上，簡單描述mRNA疫苗背後的工藝和國際競爭重點。

這次新冠肆虐，不僅加速了mRNA疫苗有效性和安全性的驗證。

由於mRNA疫苗可以應用的範圍非常廣泛，Moderna、BioNTech和Curevac這三大龍頭也都已經互相競爭到癌症治療領域上了，期待台灣這次疫情平息後，能重視mRNA疫苗技術的潛力，趕快追上國際腳步！   主要資料來源：  1、25February2021/mRNAvaccineforcancerimmunotherapy，MolecularCancervolume20,Articlenumber:41(2021) 2、04February2020ThepromiseofmRNAvaccines:abiotechandindustrialperspective 新聞中心 掌握大中華生技市場脈動．亞洲專業華文生技產業月刊 羅敏菁 mRNA疫苗 下一篇 05/30《生技股動態》 回列表頁 當期雜誌 查看更多 Outlook2030臺灣生技醫藥技術在哪裡？ 影音專區 查看更多 【醫說】林欣榮醫師：細胞治療成為治療新顯學產官學研合作推展臺灣第二個台積電