史上最全Keytruda藥品信息！

藥品簡介

5月24日，也就是昨天，美國FDA傳來一條重量級消息——由默沙東（MSD）帶來的KEYTRUDA（pembrolizumab）獲批治療帶有微衛星不穩定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或錯配修復缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的實體瘤患者，他們的病情在先前的治療後都出現了進展。

值得一提的是，這是美國FDA批准的首款不依照腫瘤來源，而是依照生物標誌物進行區分的抗腫瘤療法，具有里程碑式的意義。

Keytruda是癌症免疫治療藥品Embrolizumab的商品名（以前的MK-3475和lambrolizumab），國內很多患者叫它彭博拉單抗。

它是用於癌症免疫治療的人源化抗體，阻止癌細胞的保護機制，並允許免疫系統破壞這些癌細胞。

它靶向程序性細胞死亡1（PD-1）受體。

該藥物最初於2014年批准用於治療轉移性黑色素瘤。

什麼是「MSI-H/dMMR亞型」腫瘤？

MSI-H的中文是「微衛星不穩定性高」，dMMR的中文是「錯配修復缺陷」，都是非常拗口，且不知所云的專業名詞。

對大家來說，這些名字完全不重要，知道下面3點就好：

1：這是在很多實體瘤中都存在的一種亞型，但比例不高。

結直腸癌，子宮內膜癌，胃癌等類型中患者人數相對較多。

2：這種亞型腫瘤的特點，就是修復DNA的一些重要蛋白失去功能。

這導致DNA出錯機率大大增加，因此這類癌細胞中出現大量的DNA突變（這點對響應免疫療法非常重要，下面會詳細講）。

3：這類腫瘤如果進展到晚期，通常對化療不敏感，而且由於DNA突變多，容易進化而產生耐藥，因此傳統上講患者的預後較差。

但隨著PD1/PDL1抑制劑的出現，柳暗花明又一村，這類腫瘤對免疫療法的響應異常好，遠超絕大多數腫瘤類型。

比如這次臨床試驗顯示，患者使用PD1藥物後，腫瘤明顯縮小比例高達39.6%，包括11位腫瘤徹底消失的。

對於其它癌症類型，這個比例通常不到20%。

到底哪些部位的腫瘤能獲益？

按照傳統組織來源分類，這次一共有15種癌症類型的149位晚期患者加入了臨床試驗。

剛才說了，整體而言，效果驚人，39.6%的患者腫瘤明顯縮小。

要知道，這些患者絕大多數腫已經轉移並且耐藥。

更讓人振奮的消息是，出現響應的腫瘤類型非常廣，包括了：結直腸癌（32位），子宮內膜癌（5位），胃癌（5位），膽管癌（3位），胰腺癌（5位），小腸癌（3位），乳腺癌（2位），攝護腺癌（1位），食管癌（1位），小細胞肺癌（1位）。

從這個結果看起來，如果確定是MSI-H/dMMR亞型，各種各樣的腫瘤都有可能從PD1免疫療法中獲益。

對應癌症

截至2017年，Keytruda通過靜脈輸注用於治療在某些情況下不能手術或轉移性黑素瘤，轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）。

如果頭頸鱗狀細胞癌（HNSCC）的患者已經進行化療，Keytruda可以作為二線治療方式來控制病情，延長生存期。

同時Keytruda可以用於治療難治性經典霍奇金淋巴瘤（cHL）的成人和兒科患者。

對於NSCLC，如果癌症過度表達PDL1並且癌症在EGFR或ALK中沒有突變，則Keytruda是一線治療; 如果化療已經被施用，那麼Keytruda可以用作二線治療，但如果癌症具有EGFR或ALK突變，那麼首先應該使用靶向這些突變的藥物 PDL1的評估必須經過驗證和批准的伴隨診斷。

Keytruda	Opdivo
黑色素瘤（2014.09.04）	黑色素瘤（2014.12.22）
非小細胞肺癌（2015.10.02）	非小細胞肺癌（2015.09.30）
頭頸癌鱗狀細胞癌（2016.08.05）	腎細胞癌（2015.11.23）
經典型霍奇金淋巴瘤（2017.03.14）	經典型霍奇金淋巴瘤（2016.05.17）
尿路上皮癌（2017.05.18）	頭頸癌鱗狀細胞癌（2016.11.10）
MSI-H/dMMR實體瘤（2017.05.23）	尿路上皮癌（2017.02.02）

藥物原理

Keytruda是一種結合併阻斷位於淋巴細胞上的程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）的治療性抗體。

該受體通常負責防止免疫系統攻擊身體自身的組織; 它是一個免疫檢查點。

許多癌症使蛋白質與PD-1結合，從而阻斷了自身免疫系統殺死癌症的途徑。

抑制淋巴細胞上的PD-1可以防止這種情況，使病人自身免疫系統靶向殺死癌細胞; 同樣的機制也使免疫系統能夠攻擊身體本身的正常細胞，這也是大多數免疫檢查點抑制劑藥物有針對於免疫系統的副作用的原因。

研究歷程

2015年，默克報告了Keytruda在13種癌症類型的治療結果; 其中頭部和頸部癌症的早期結果得到了媒體的特別關注。

截至2016年5月，Keytruda在三陰性乳腺癌（TNBC），胃癌，尿路上皮癌和頭頸癌（均在「Keynote-012」試驗）的IB期臨床試驗和II期試驗 TNBC（「Keynote-086」試驗）過程中。

在2016年6月的ASCO，默克報導臨床開發計劃針對大約30個癌症，並且正在進行超過270個臨床試驗（約100個結合其他治療）。

新英格蘭醫學雜誌於2016年6月報導了Merkel細胞癌II期臨床試驗結果。

藥品禁忌

如果一個人服用皮質類固醇或免疫抑制劑，那麼應該停止使用這些藥物，因為他們可能會干擾Keytruda; 但是它們可以在後面治療免疫相關的不良反應的時候使用。

育齡婦女在服用Keytruda時應使用避孕措施; 孕婦禁止注射Keytruda，因為動物研究表明它可以減少母體對胎兒的耐受性並增加流產的風險。

Keytruda是否能進入母乳尚未明確。

截至2017年，該藥尚未經過下面特殊患者驗證：愛滋病毒感染，B型肝炎或C型肝炎感染，腎臟或肝臟疾病，中樞神經系統轉移，全身自身免疫性疾病，間質性肺病等活動性感染者，先天性肺炎，以及對另一種單克隆抗體具有嚴重反應史的人群。

副作用

常見的不良反應為疲勞（24％），皮疹（19％），瘙癢（17％），腹瀉（12％），噁心（11％）和關節痛（關節痛）（10％）。

其中1％至10％之間的其他不良反應發生在服用彭博瑞珠單抗的患者中，包括貧血，食慾降低，頭痛，頭暈，口感變化，乾眼症，高血壓，腹痛，便秘，口乾，皮膚嚴重反應，白癜風，各種痤瘡，皮膚乾燥，濕疹，肌肉疼痛，肢體疼痛，關節炎，虛弱，水腫，發燒，發冷，流感樣症狀。

患者輸入Keytruda之後可能有一些嚴重的免疫相關副作用，包括肺部炎症（包括致命病例）和內分泌器官的炎症，引起腦垂體的炎症，甲狀腺（引起不同人群的甲狀腺機能亢進和甲狀腺機能亢進），以及導致類型的胰腺炎1型糖尿病及糖尿病酮症酸中毒;因此，有些人不得不進行終身激素治療（例如胰島素治療或甲狀腺激素）。

也有可能造成結腸炎症，肝臟炎症，腎臟炎症。

藥物市場化歷程

參考資料：

註：Keytruda獲批治療MSI-H/dMMR的所有實體瘤：首個基於基因背景的Biomarker而非發生部位的癌症療法

轉自萬邦行健國際醫藥資訊

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