柳葉刀：希臘神話中的HERACLES為結直腸癌的精準治療助一臂之力——HER-2與轉移性結直腸癌（一）

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本期作者：徐達

HER-2(Human epidermal growth factor receptor 2 gene ERBB2) 是ERBB家族的成員，我們常說的EGFR也是其中的成員之一。

HER-2基因定位於染色體17q12-21.32上，編碼相對分子質量為185000的跨膜受體樣蛋白，具有酪氨酸激酶活性。

HER-2在乳腺癌、胃癌中表達率較高，目前已經成為這兩種腫瘤有效的治療靶點。

當受到外界刺激時，HER-2會與ERBB家族的其他成員形成異二聚體，引起細胞內的酪氨酸激酶磷酸化，刺激下游的PI3K-AKT途徑、RAS-MAPK途徑等，促進細胞增殖和遷移。

HER-2：在結直腸癌中表達率低

抗HER-2治療在乳腺癌和胃癌中獲得的巨大成功，使人們開始了對結直腸癌中HER-2的研究。

但HER-2在結直腸癌中的低表達的現實，卻比較令人失望。

從文獻回顧的結果來看，轉移性腸癌（mCRC）中患者陽性率2-4%，RAS野生型患者中陽性率5-6%；而且HER-2陽性與KRAS突變基本不會同時出現，此外文獻研究還發現，RAS野生型mCRC患者HER-2陽性表達，抗-EGFR治療效果不佳。

在一項入組多項大宗臨床試驗患者的回顧研究的結果來看，IV期腸癌的HER-2表達率約2.1%，顯著高於 II–III期腸癌（ 0.2%）；RAS野生型mCRC中HER-2陽性表達率為 5.2% ，顯著高於突變型（1.0%）。

（圖1）。

圖 1

抗HER2與結直腸癌：艱難前行

由於這個現實，既往很多的臨床研究都以失敗告終。

早在2003年，ASCO發言的一項臨床試驗，就研究了FOLFOX＋ 曲妥珠單抗（trastuzumab）治療初始治療失敗的mCRC。

但該試驗還是結果失敗告終：有效率低，且生存沒有獲益。

但該研究除了樣本量不足外，最大問題就是沒有進行HER-2檢測，而且缺乏HER-2在結直腸癌中的檢測標準。

因此，在2004年的美國學者進行的一項研究中，專門對患者進行了HER-2的檢測，並針對HER-2表達陽性的mCRC患者進行抗HER-2治療。

儘管研究由於沒有達到入組17例患者的計劃而被提前終止，但在入組的9例HER-2陽性患者中，有7例患者存在影像學可評價病灶，5例PR（71.4%）。

因此研究認為，HER-2在轉移性腸癌中陽性表達率的確很低，儘管證據顯示對部分患者有效，但期功能仍需要進一步探索。

（圖2）。

圖 2

之前研究的失敗沒有讓義大利的研究團隊灰心。

來自米蘭、帕多瓦、皮埃蒙特等多個腫瘤中心的學者，從2011年就開始了針對於HER-2在結直腸癌中的基礎和臨床研究。

經過大量的前期的分子機制研究，PDX動物模型研究，藥敏試驗，最終他們認為抗HER-2治療在結直腸癌中是可行的。

並在2012年8月開始了這項名為「HERACLES」 (HER-2 Amplification for Colo-rectaL cancer Enhanced Stratification)的臨床試驗，結果發布在2016年4月的柳葉刀（腫瘤學）雜誌上。

（圖3）。

圖 3

抗HER2與結直腸癌：柳暗花明

HERACLES研究的研究對象為HER-2陽性且KRAS外顯子2野生型的 mCRC患者。

治療方案為：曲妥珠單抗（T）聯合拉帕替尼（L）。

入組標準：經標準治療失敗，且HER-2+［>50%的細胞IHC3+或2+，同時FISH陽性（HER-2：CEP17＞2）］的mCRC患者。

給藥方案：拉帕替尼口服給藥，每日1次；曲妥珠單抗靜脈給藥，每周一次，均為標準劑量，21天1周期。

每8周評效一次。

研究終點：ORR；預計研究觀察到的陽性客觀緩解（ORs）為6/27（α=0.05；β=85%；H1=30%）。

（圖4）。

圖 4

結果顯示，截至2015年1月31日該研究篩選出913例患者，HER-2陽性者44例（4.8%），其中23例符合評價標準：2F/21M，中位年齡63歲。

中位既往方案數為5（r=3-8）毒副反應：僅限於2級腹瀉、乏力、皮疹（1例3級）。

主要研究終點達到：ORs 8/23 （ORR=35%），8例PR的患者中有7例為HER-2 IHC3+，中位疾病進展時間為5.5個月，療效持續時間為8+、12+、14+、24、32＋、54+和55+周。

ORR：35%。

（圖5）。

圖 5

18例患者出現腫瘤縮小：18／23（CR＋PR＋縮小SD）。

生存結果顯示，HER-2 copy數更高的患者接受抗HER-2治療後的生存更好。

（圖6、7）。

圖 6

圖 7

研究總結認為，HER-2擴增突變是轉移性結直腸癌中，與臨床治療和結局顯著相關的一種基因突變。

KRAS外顯子2（12/13編碼區）野生型的mCRC患者中，HER-2擴增突變的幾率大約為3-5%。

抗HER-2治療效果與HER-2基因擴增水平有關。

抗HER-2治療可以作為一種新的靶向治療方法，治療HER-2陽性的晚期結直腸腫瘤。

後記

後記：無獨有偶，HERACLES正是希臘神話中最偉大的英雄，主神宙斯之子。

他神勇無比、力大無窮，完成了12項被譽為「不可能完成」的任務。

他英明一世，敢於鬥爭，卻最終遭繼母赫拉迫害，死後升入奧林匹斯聖山，成為大力神，懲惡揚善。

研究團隊以此「大力神」之名命名該臨床實驗，可見對這個臨床實驗以及對整個團隊五年來付出所抱有的極大期望。

同時，HERACLES的遭遇不正也是與抗HER-2治療在結直腸癌中的應用的一波三折有些許類似嗎。

相信，以此為契機和啟明燈，抗HER-2治療在mCRC精準治療中撕開的這個裂縫，必將為未來mCRC全身治療基於分子標記物的治療模式帶來更多的契機。

預知HER-2表達與西妥昔單抗治療的關係，以及HER-2在結直腸癌中表達的更多信息。

請聽下回分解。

品讀之後，

願享同感。

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作者： 徐達

北大腫瘤肝膽外一

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