精準醫學時代：PIK3CA基因在結直腸癌肝轉移治療中的意義

來源：北京大學腫瘤醫院肝膽外一

由於手術以及化療藥物的進步，結直腸癌肝轉移患者的生存較過去有了長足的進步。

目前部分中心手術患者5年生存率超過50%，對於晚期疾病堪稱是一個奇蹟。

但不可否認的是部分腸癌肝轉移患者術後仍然會出現早期復發，生存未能得到有效延長。

因此如何更加有效的篩選病人，使病人最大限度獲益、避免無效的手術仍然是一個尚未完全解決的難題和人們努力的方向。

從1999年Fong提出的CRS評分，到化療有效性的預後預測指標，再到TRG（病理反應率），人們從臨床、影像、病理等多個維度提出了預後篩選指標，有效的指導了臨床工作、改善了患者預後。

隨著針對表皮生長因子受體( epidermal growth factor receptor，EGFR) 靶向藥物成為轉移性結直腸癌治療的一個突破，其治療也開始迎來個體化靶向治療時代。

Ras基因作為EGFR的下游通路基因,它的靶向藥物治療篩選作用及肝切除術後的預後預測作用得到了全世界的認可並被寫入NCCN及ESMO指南。

除了Ras以外，尋找更多的基因預測指標、篩選腫瘤的生物學行為，是分子靶向時代未來工作及研究的熱點。

BRAF、HER2、APC等開始越來越多地被提及。

今天介紹的是目前研究的另一熱點-PIK3CA基因。

PIK3CA基因簡介

通路EGFR下游存在2條重要的信號通路: RAS-RAF-MAPK 通路和PI3K-PTEN-AKT通路。

PIK3CA基因是由Volinia在1994年利用原位雜交技術檢測到的，編碼I類磷脂醯肌醇-3-激酶(phosphatidylino-sitol 3-kinases,PI3Ks)的p110催化亞單位，即PI3Kp110a。

下面信號通路圖提示，PI3K是與RAS通路平行的EGFR的下游通路。

既往基礎研究顯示PI3K通路與腫瘤的發生髮展及浸潤轉移關係密切。

⬆︎ Cell Signal. 2009 August ; 21(8): 1255–1268.

PIK3CA突變率

PIK3CA的突變約主要發生在exon9和exon20這兩個熱點區域。

其突變不僅可以減少細胞的凋亡還可以促進腫瘤的浸潤、提高其下游激酶PI3Ks的活性。

De Roock 等分析了773 例轉移性結直腸癌患者基因狀態，PIK3CA突變的發生率為14.5%。

國內學者對於結直腸癌的檢測中，PIK3CA突變率在4.5%至12%左右，與納入病例的TNM分期早晚和左右半結腸比例有關。

2014年發表的綜述顯示，PIK3CA的突變率在轉移性結直腸癌中大概在12-15%左右，其突變率高於BRAF。

與Ras和BRAF突變的排他性不同的是，PIK3CA基因突變可以與Ras突變共存在。

PIK3CA基因突變與化療有效性

抗EGFR的單克隆抗體（西妥昔單抗和帕尼單抗）聯合FOLFIRI或FOLFOX在Ras野生型的轉移性結直腸癌一線治療中顯著提高了客觀有效率，然而仍有部分Ras基因野生型患者對抗EGFR治療無效。

因此可能存在Ras以外的通路影響抗EGFR的有效性。

De Roock的研究顯示，PIK3CA外顯子9 突變與EGFR單抗的療效沒有顯著相關性，而外顯子20 突變則與EGFR 單抗治療失敗有關。

日本的學者也提出PIK3CA第20外顯子突變有助於在KRAS野生型的人群中進一步篩除EGFR單抗耐藥的患者。

不過也有研究發現PIK3CA突變狀態對療效無影響，因此，目前PIK3CA突變狀態對抗EGFR治療耐藥的影響仍存在爭論。

2017年MD Anderson Cancer Center發表研究結果，共納入396例CRLM手術患者，其中PIK3CA及APC基因共突變患者45例，所有患者中373例做了術前化療，其中247例（66%）出現了大的病理反應（major pathologic response）。

但是PIK3CA及APC基因共突變的患者出現major pathologic response的幾率極低，在多因素分析中也是獨立的影響因素。

我們知道APC基因在散發性結直腸癌中突變的比例高達70%，因此在上述結果中可能PIK3CA基因發揮了更加重要的作用。

PIK3CA基因突變與結直腸癌預後關係

既往發表的薈萃分析納入了2009年至2013年6篇轉移性結直腸癌的數據，結果顯示PIK3CA突變的患者相對於野生型的患者化療客觀有效率（ORR）明顯降低，

並且有較差PFS及OS的趨勢。

其中三篇研究比較了外顯子9和外顯子20突變的影響，兩組之間OS和PFS沒有得到統計學差異。

在MD Anderson Cancer Center的研究當中，PIK3CA及APC基因共突變患者生存明顯劣於PIK3CA及APC基因野生型或單個突變患者 (3-year RFS: 3% vs 20%, P < 0.001; OS: 44% vs 84%,P < 0.001)，中位生存期為31對59月。

研究根據Ras狀態分成Ras野生型和突變型兩組，在兩組中進一步區分不同PIK3CA和APC狀態的生存情況。

結果顯示，無論是Ras在Ras野生組還是突變組，PIK3CA和APC共突變患者生存均較其他組患者差，並且在Ras突變組中生存曲線區分的更加明顯，該組患者無1例生存超過4年。

研究提示，PIK3CA和APC共突變是獨立於Ras狀態的預後預測因素。

總結

結直腸癌肝轉移的治療已經開始進入基於基因分型指導下的精準治療時代，未來隨著知識的更新和更多藥物的出現，如何更加有效的篩選腫瘤生物學行為進而指導患者治療，避免患者接受無效或過度的治療，是未來亟待解決的難點。

Ras基因已經在化療有效性預測及預後分析中發揮了巨大的作用，而近期的研究中發現PIK3CA基因可能具有獨立於Ras基因的預測作用，這給了我們未來的研究指引了一個新的方向。

也期待未來在多學科共同努力下能有一個新的突破。

責任編輯：腫瘤資訊-Ruby