抗PD-1/PD-L1治療有效率更高的這些加分項一定要知道

快看看你有PD-1/PD-L1單抗起作用的加分項麼？

8月28日，中國第一款PD-1單抗——納武利尤單抗正式上市發售，而最大的好消息莫過於納武利尤單抗的售價只有美國的一半。

在國內，納武利尤單抗的售價是：40mg/4ml規格4591元；100mg/10ml規格9260元，推薦劑量為3mg/kg。

按照體重60kg計算，需要180mg（100mg一隻，40mg兩隻），18442元；每月兩次，共計3.6萬元。

雖然月治療費用3.6萬元依舊不是一筆小數目，但考慮到未來PD-1/PD-L1單抗類藥物大機率要進入國家醫保目錄，再加上藥企的贈藥政策、以及中國家庭收入的增長。

未來會有越來越多的患者能用上PD-1/PD-L1單抗。

遺憾的是，目前對PD-1/PD-L1單抗的研究還遠沒有到達終點，還需要繼續明確哪些患者能從PD-1/PD-L1單抗治療中獲益。

目前，患者普遍需要進行PD-L1、TMB、MSI-H/dMMR三項最基本的基因檢測。

此外，還有多種基因被發現與PD-1/PD-L1單抗的有效率有關。

提高抗PD-1/PD-L1治療療效的基因突變

POLE/POLD1

POLE/POLD1基因具有修復DNA複製錯誤、減少基因突變產生的功能。

如果該基因突變，腫瘤細胞會出現大量異常DNA，使腫瘤更容易被免疫系統識別。

《Journal of Clinical Investigation》雜誌在2016年報導了一例POLE突變的子宮內膜癌的患者。

患者經歷了化療和放療，但治療效果有限。

恰逢帕博利珠單抗正在進行臨床試驗，經PD-L1檢測為陽性後入組。

治療8周後，腫瘤明顯縮小。

截止報導發表，PD-1單抗持續有效超過14個月。

KRAS

KRAS是EGFR 信號通路中的關鍵信號分子之一，與細胞生長、增殖關係密切。

約 15-25%的肺腺癌患者攜帶 KRAS 基因突變。

在納武利尤單抗二線治療非鱗狀非小細胞肺癌的研究（CheckMate 057）中，KRAS陽性患者接受納武利尤單抗治療效果更好。

TP53

TP53基因編碼的是抑癌蛋白p53，許多腫瘤的發生與TP53失活變異和基因缺失有關。

TP53的突變與腫瘤PD-L1高表達呈正相關，同時也與腫瘤腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）在腫瘤內的增多有關。

在一項回顧性分析中，TP53基因狀態顯著的影響了肺腺癌患者接受PD-1單抗治療的有效率。

TP53突變患者的中位無進展生存期是無TP53基因突變患者的4倍（14.5個月 vs 3.5 個月）。

DNA損傷修復基因

DNA損傷修復（DDR，DNA Damage Repair ）基因，包括ATM、ATR、BRCA1/2、BRIP1、CHEK1/2、FANCA、RAD50、PALB2、MRE11A。

這些基因的改變與PD-1/PD-L1治療的有效率有關。

2018年《Journal of Clinical Oncology》雜誌上發表過匯總分析，出現DDR基因已知突變的尿路上皮癌患者接受PD-1/PD-L1治療有效率更高（67.9% v 18.8%）。

如果患者為可能有害的DDR突變，有效率為80%。

PBRM1

PBRM1基因與腎細胞癌的發生和發展密切相關。

PBRM1以及與之相關的SWI/SNF染色體重構複合物相關基因突變在腎細胞癌發生率超過20%。

2018年《Science》發表研究，對35例接受PD-1抑制劑治療的腎癌患者進行基因檢測，發現PBRM1失活的患者PD-1治療有效率更高，總生存期更長。

削弱抗PD-1/PD-L1治療療效的基因突變

當然，也有某些基因突變對PD-1/PD-L1單抗發揮作用有消極影響。

這些基因突變對患者而言的治療價值不大，在這裡僅列舉就不詳細介紹了。

使PD-1/PD-L1單抗有效率偏低的：EGFR敏感突變、ALK敏感突變、MET基因突變等驅動基因突變；SKT11功能缺失突變、PTEN基因功能缺失突變等。

腫瘤對PD-1/PD-L1單抗耐藥的：JAK1/2、B2M 等。

可能會導致爆發進展的：MDM2/4、EGFR基因擴增、DNMT3A等。

目前，許多大型第三方檢測公司的基因檢測產品已經能囊括上述基因，並在檢測報告中也會介紹有意義的基因突變。

如果患者綜合考慮想接受PD-1/PD-L1單抗治療，不僅基因檢測少不了，還要仔細閱讀檢測報告的結果，儘可能不花冤枉錢。

參考來源：

Mehnert JM, Panda A, Zhong H, et al. Immune activation and response to pembrolizumab in POLE-mutant endometrial cancer. J Clin Invest. 2016;126(6):2334-40

Miao D, Margolis CA, Gao W, et al. Genomic correlates of response to immune checkpoint therapies in clear cell renal cell carcinoma. Science. 2018;359(6377):801-806

Dong ZY, Zhong WZ, Zhang XC, et al. Potential Predictive Value of TP53 and KRAS Mutation Status for Response to PD-1 Blockade Immunotherapy in Lung Adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2017;23(12):3012-3024

Teo MY, Seier K, Ostrovnaya I, et al. Alterations in DNA Damage Response and Repair Genes as Potential Marker of Clinical Benefit From PD-1/PD-L1 Blockade in Advanced Urothelial Cancers. J Clin Oncol. 2018;36(17):1685-1694