時至今日，腫瘤NGS項目是否還有投資價值？

在醫療大健康投資圈，IVD的火爆毋庸置疑。

血液篩查，化學發光，NGS等新興外檢手段在我國受到廣泛關注的時間，甚至可以追溯到2013年甚至更早。

前一段時間甚至有人說：「從事IVD行業的公司，要麼已經上市，要么正走在上市的道路上。

」事實也很接近，截止目前，A股從事IVD相關領域的上市公司超過30家，三板掛牌的公司超過40家。

同時，更有雨後春筍般數量的公司正處於VC和PE階段。

先簡單介紹一下IVD：IVD主要可以分為：免疫診斷、生化診斷、血液診斷、分子診斷、POCT等多個領域。

生化診斷以前在我國占有主導地位，一直是各級醫院的保留曲目。

隨著技術革新，其市場增長逐漸乏力，綜合各類研報，現在市場份額略遜於免疫診斷，約在25%左右；免疫診斷市場份額最大，接近30%；血液診斷大致在8%-12%之間；分子診斷增長最為迅速，約為7%-12%；POCT 11%左右。

分子診斷簡介：

由於投資主要看增速，體量還在其次，所以這一次我們先討論增速最快的分子診斷市場。

分子診斷的核心在於基因，手段大致分為四類：PCR，FISH，基因晶片，基因測序。

其中前三種發展較早，屬於傳統分子診斷；基因測序中，一代技術Sanger法，起源於19世紀80年代，運用的是PCR原理，主要針對的是已經明確的基因。

由於通量小，測序基因數量受限等原因，正在被NGS（高通量測序）替代，現在只在小範圍使用。

這四類技術的具體特點方法如下：

資料來源：浙商投、作者整理

我國NGS市場演變過程：

幾類技術中，NGS發展最為迅速，相比其他技術大有後來居上的勢頭，這其中有兩個重要的原因：一是隨著生物技術的發展，人們越來越認識到，很多疾病，特別是基因突變導致的疾病，很難由單一或數個基因來確定，想要理清病理，著眼全局很有必要，「全基因、多組學」的概念開始盛行。

二是人們意識到，早發現，早治療是對付很多疑難雜症的最佳辦法，因此早篩在未來有很大的潛在市場。

而NGS技術恰好能夠為這兩個需求提供很好的技術支撐。

目前，我國臨床分子診斷市場中，競爭格局大致如下：

資料來源：華創證券、作者整理

現在的市場競爭中，各大公司為了適配更多的消費者，普遍存在著業務的橫向和縱向拓展現象：橫向如華大，已經從生育領域進入腫瘤領域；縱向如雅康博，從以前的PCR、FISH業務，向NGS業務發展。

在臨床上，最早使用NGS技術的是無創產前檢測（NIPT），主要用於早篩唐氏三體綜合症。

該技術最早由香港學者盧煜明發現並在2008年用於臨床。

隨後在2011年，該技術被引入美國市場。

中國市場在2012年也有了相關產品，主要供應商為華大基因和貝瑞和康，由於沒有CFDA批准，NIPT一直處於灰色地帶。

2014年1月，CFDA將測序產品歸類為第三類醫療器械，NIPT整個臨床產品銷售全部叫停。

2014年6月，CFDA首批華大基因產品進入臨床，NIPT市場迎來爆發。

華大、貝瑞2013-2016財務情況：

資料來源：公開資料整理

在NIPT政策放開後，華大、貝瑞各自都有了長足的發展，時至今日，華大已經發展成為了以分子診斷業務為主的綜合型公司，市值曾破千億，貝瑞和康也於2017年8月借殼*ST天儀上市。

兩家公司藉助著先發優勢和規模優勢，牢牢的把握著產前檢測的先機。

NIPT的商機不少公司已經錯過，那相同的邏輯還能複製嗎？答案是肯定的，這也是為什麼目前在分子診斷領域有這麼多公司爭相競爭的原因，大家想成為第二個華大，甚至是超過華大。

目前在NGS領域，有兩個熱門：一個是PGS/PGD（胚胎植入前遺傳學篩查與診斷），一個是腫瘤的液體活檢。

PGS/PGD都是三代試管嬰兒技術，主要是分析胚胎染色體數目及結構異常情況，以及判斷是否遺傳了父母的致病突變。

這項技術主要是為了針對高齡產婦和有家族遺傳病史的人群。

作者對這項技術研究不深，在此點到為止。

第二個就是本次要重點討論的腫瘤液體活檢。

腫瘤液體活檢

腫瘤液體活檢檢測腫瘤的標誌物大概能夠分為三類：CTC（循環腫瘤細胞）、ctDNA（循環腫瘤DNA）、外泌體（一種包含RNA和蛋白質的小膜泡）。

CTC一般使用FISH進行檢測，我們認為在血液中能夠檢測到腫瘤細胞的時候，腫瘤細胞已經開始游離，並已經達到了一定濃度，這時病人的狀況已經比較嚴重。

ctDNA是腫瘤細胞向體液排放的一類物質，一般採用PCR或NGS進行檢測。

使用這種技術能夠獲取更加早期的病人的狀況。

外泌體的理論和ctDNA類似，也是腫瘤細胞排放的一類物質。

外泌體的發展比NGS更晚，目前市場上沒有呈現出規模化。

據《全球癌症報告2014》顯示，全球癌症病例總體呈現上升趨勢，由2012年的1,400萬，將逐年遞增至2025年的1,900萬，而中國新增癌症病例高居第一位。

中國醫學科學院腫瘤醫院、國家癌症中心赫捷院士、全國腫瘤登記中心陳萬青教授等於2016年在CA Cancer J Clin雜誌上發表了2015中國癌症統計數據。

據報告，中國2015年估計有429萬例癌症新發病例，281萬例癌症死亡。

數據來源：中國衛生與計劃生育統計年鑑2016

由於患者個體間的遺傳變異，腫瘤發病分子機制的不同、相同組織學的分子表達譜不同、信號轉導通路的複雜性、藥物基因組學和藥效學存在差異，腫瘤靶向藥物的療效也存在差異，因此，利用分子診斷技術了解腫瘤患者基因突變的種類與狀態從而選擇最適合的靶向藥物和制定個體化治療方案是腫瘤靶向藥物臨床使用的必要程序。

那麼，液體活檢到底能夠做哪些事情？

·早篩：根據著名醫學雜誌《柳葉刀》公布：歐美已開發國家癌症5年生存率已達60%-70%，而我國僅為30.9%。

其中主要有兩個原因，一是癌症譜不一樣，像肺癌、結腸癌，歐美和我國都多，除此之外，歐美主要是乳腺癌、攝護腺癌，好治；而中國主要是肝癌、胃癌、食管癌，難治；第二個原因是國外對癌症的疾病監控做的比較全面，而我國大部分癌症均是晚期發現，錯過了最佳治療時間。

目前的NGS技術，已經能夠發現血液中極少的ctDNA，相比目前普遍採用的腫瘤標誌物，組織穿刺等常規手段，能夠有效提前腫瘤發現時間。

·診斷、療效監測：有公司做過專項測試，與組織樣本檢測結果對比，目前先進的腫瘤液體活檢技術的樣本差異性已經在1%以內。

在臨床上，需要對患者體內腫瘤基因變化進行高頻監測才能做到及時準確用藥。

手術和穿刺活檢一年內最多只能做 2-3次，同時還容易引起併發症，液體活檢沒有類似問題。

技術領先者發展進程：

目前，行業公認擁有最好腫瘤液體活檢技術的公司一共有三家，這三家都在美國，分別是Guardant、foundation、Grail，目前從這三家公司離職回國創業的人員不在少數，這些創業人員構成了中國市場的技術基石：

·Guardant Health：2012年成立，創立之初一直從事腫瘤液體活檢研究，多家知名投資機構如美國光速、紅杉海外、軟銀等投資，2017年5月12日，E輪融資3.5億美金。

目前主要產品為73基因的Guardant360。

·Foundation Medicine：13年9月上市的，基因測序領域的老牌上市公司。

建立之初主打的是以組織檢測為核心的NGS檢測方案，其首代液體活檢產品Foundation ACT於2016年5月上市，之後陸續推出了Foundation FoucusTM CDxBRCA、FoundationOne CDx等產品，成立至今虧損逐年增加，股價卻逐年上升。

·Grail：2016年由二代測序儀器的行業龍頭，Illumina成立的一家子公司，主要從事腫瘤液體活檢早篩研究。

2017年2月，被illumina剝離，並單獨對外融資。

2017年3月，B輪融資9億美金，震驚行業。

由微軟創始人比爾·蓋茨，亞馬遜CEO傑夫·貝索斯，騰訊等公司投資。

從Foundation的財報，我們能夠知道，這三家巨頭目前在財務上還很難有所建樹。

Grail更是沒有產品，但資本市場是願意買單的。

國內腫瘤PCR、NGS企業經營估值情況

數據來源：公開資料、作者整理

作者對市場公開信息進行整理髮現國內腫瘤分子診斷市場呈現以下幾個趨勢：

1、除開上市公司艾德，傳統的PCR+Fish技術公司的估值要明顯低於腫瘤NGS公司的估值。

這代表資本方對市場趨勢的一致判斷；

2、PCR公司有一部分是盈利的，有一部分是虧損的，而腫瘤NGS公司虧損是一種普遍現象，據作者了解，目前除了世和沒有公司是盈利的。

這主要和腫瘤NGS公司正在大量投入研發，還有CFDA沒有對腫瘤NGS放開臨床市場有關。

說一句題外話，作者認為：目前國內市場之所以擁有如此眾多腫瘤NGS的創業公司和資本推動有很大的關係。

國內市場的容量其實並沒有想像中的大，至少在未來五年內，市場高度飽和，這個觀點將在後文闡述（目前某些公司做市場容量預估時認為我國每年有400W+新發癌症人群，這個群體為了保命不怕花錢，市場前景難以想像的觀點作者短期內是不認同的），除了少數幾家有核心優勢的公司能夠獲得一席之地，其他資本的投入勢必要打水漂。

上游供應

二代測序的上游市場集中度相對較高。

全球絕大部分的儀器和試劑市場都被Illumina和TMO把控。

分析這兩家數據能夠對NGS市場發展情況有更加清晰的認識。

Illumina 收入情況：

Illumina 收入分布：

TMO Life板塊收入情況：

TMO 收入分布：

2016-2017年，Illumina的收入增長約為14.76%，TMO life板塊的收入增長約為7.73%。

對於中國市場，兩家皆非常重視，整個17年，Illumina在中國的市場已經超過其餘亞太地區的總規模，位列全球第三，而TMO在中國的業務，增長將近19%。

通過數據，我們能夠很容易的得知，中國市場目前有兩個特點：一是增速非常的快，遠超整體的平均值，一是市場整體的規模相對較小，和美國及歐洲相比還有一定的差距。

政策趨勢解讀

2015年7月，衛計委個體化醫學檢測技術專家委員會制訂了《腫瘤個體化治療檢測技術指南（試行）》和《藥物代謝酶和藥物作用靶點基因檢測技術指南（試行）》，要求實現腫瘤精準醫療用藥基因檢測標準化和規範化。

業內人士表示，腫瘤NGS試劑盒有望在未來半年至一年半時間內獲得CFDA的首批，批准範圍僅限於小panel NGS試劑盒、使用範圍僅限於療效監測和提供臨床參考。

而第三方外檢業務（LDT），在政策法規未有明確規定之前，可以使用大Panel，適用範圍雖然不僅限於療效檢測，可以向早篩、診斷擴展，但需要臨床醫生認同。

作者對國內市場的個人觀點

01

臨床市場：

目前看來，藥監局對小panel NGS試劑盒審批通過不會太遠。

那麼我們需要考慮幾個問題：

① 試劑盒通過之後，進入的是一個成熟市場，還是一個新興市場？

作者認為，是一個成熟市場，將NGS、PCR、FISH進行對比，三類產品功能一樣，模式類似，三類產品有很明顯的相互替換性。

可以預期，未來三類產品將展開激烈競爭。

② 這三類產品，NGS有明顯的優勢嗎？

對比FISH，NGS檢測ctDNA能夠檢測更早期的患者；對比PCR，NGS能夠檢測的基因數量多，靈敏度高。

但特異性（精確性）比PCR低。

③ 這三類產品，NGS的劣勢有哪些？

成本高，收費昂貴，造成這種情況主要有以下幾個原因：

1、上游Illumina、TMO等企業議價能力高；

2、客戶基數不夠，企業需要採用高定價的策略維持企業經營及利潤要求；

3、前期研發成本高、產品本身成本高於其他兩類產品。

銷售的前期投入遠高於其他兩類技術，NGS產品在進院時需要企業投放價值數百萬的儀器，否則很難進院。

PS：這中間還牽涉一個法律問題：免費投放設備或以低租金的形式投放設備涉及違反《反不正當競爭法》及涉嫌商業賄賂。

雖然這是行業普遍採取的玩法，但在企業上市時，有可能成為致命的缺陷導致不能過會。

接著再放大視野，輔助醫生進行腫瘤診斷的手段除了分子診斷，大概還有：腫瘤標誌物（含化學發光）、影像（X光、超聲波、PET+CT）、生化（尿檢）等。

這些檢測手段和分子診斷的優劣我們暫時不討論，因為這些方法學術依據不同，使用技術不同，很難有一個直觀的比較。

但作者想要表明的是，類似腫瘤標誌物、影像、生化等技術手段有一部分是進入了醫保的，而分子診斷目前基本都是自費項目。

（作者沒有查到，不排除有例外）

綜上，作者認為，腫瘤NGS在臨床市場仍有很不多不確定的風險，而能否減輕抵消這些風險，取決於臨床大夫對腫瘤NGS的認知程度。

多基因檢測在臨床的意義到底有多大，是不是必需，是腫瘤NGS能不能贏得競爭，取代目前一些技術手段的決定性因素。

02

第三方外檢（LDT）市場：

目前，IVD行業很多公司都在布局這個領域。

金域醫學（603882）是國內最早從事這個領域的公司之一併已經上市，從投資角度驗證了第三方外檢這個市場本身是經得起考驗的。

接下來，看看腫瘤NGS液態活檢的LDT業務發展情況。

（由於臨床目前還未開放，腫瘤NGS公司只有LDT業務）

LDT主要的銷售模式如下：腫瘤NGS公司通過臨床大夫（臨床大夫向患者推薦，患者自費）或患者自己（患者聯繫公司，公司推薦醫院採血）接收血液樣本，並最終將結果報告返還給醫生或者患者。

通過這種模式，在CFDA還未對腫瘤NGS公司LDT業務進行規範的前提下，腫瘤NGS公司能夠推送自己的大panel產品，能夠宣傳早篩、診斷等產品特點，甚至可以和體檢公司合作（美年等）進入高端體檢市場。

作者認為，這樣的銷售模式看似不靠譜，其實際效果是不比臨床差的。

2017年，世和的銷售額達到了1.8個億，泛生子的1-9月銷售額達到了7000W。

而艾德PCR行業龍頭+臨床市場+上市公司三重屬性，銷售額也不過3.3億。

但是採用這種模式，在市場開發上有幾個難點：

1、渠道質量要求高，醫藥代表或者代理商和醫生關係好，同時醫生認同這項技術，認為這項服務有效；

2、腫瘤NGS公司直接接受患者違反了國家關於醫學檢驗所只能接受醫療結構提供的樣本的規定，長遠來看，個人用戶未來需要採用其他的模式進行轉換；

3、檢測周期較長、樣品運輸成本高等。

總結

目前腫瘤液體活檢的市場容量，通過大致測算，是能夠算出來的。

作者估算，不會超過15億。

（根據業內數據，PCR+FISH市場艾德3.3億，雅康博7000W，友芝友3700W，一共4.37億，其他從業者按這三家規模的50%計算，不到7億的規模。

腫瘤NGS市場，世和1.8億，泛生子17年預估1億左右，一共2.8億。

假設燃石、吉因加及其他加起來是這兩家合計的2倍，也不過7.2億）。

再以上游供應商TMO life、illumina數據為基礎，對中國市場進行非常樂觀的預測，預計市場增速為30%，那麼2022年，三大技術整體市場也不過55億。

但是可以預計，對比NIPT，未來5年是一個行業逐漸集中，優勝劣汰的過程。

作者對腫瘤NGS液體活檢投資及市場趨勢的一些判斷：

· NGS技術大家採用的儀器和試劑一樣。

引物設計及資料庫的累積是技術門檻（其中資料庫累積耗資巨大）；處理數據和解析數據是技術難點。

銷售是成敗關鍵（同行業競爭者很難通過產品質量分出勝負，個人（醫生、結果報告撰寫人）判斷成分在其中占比很大）。

· 未來，至少是5年內，市場有限，玩家眾多，競爭激烈。

· 真正能有大市場的業務，如早篩、診斷，研發投入極大，需要美國有突破性進展，中國仿製，5年內CFDA難以過審。

· 目前一眾公司盈利艱難，國內IPO短期之內難以實現。

港股IPO，市場環境更理性，受規模和盈利限制，難有好的表現（前幾日獨角獸平安好醫生剛剛破發。

）

· 只有不差錢的機構，能耗能拖，才有能力進入腫瘤NGS市場，追求未來廣闊的市場空間。

規模較小，追求短期效益的資本方需要慎重考慮。

王行思

（行業研究）

MBA 擅⻓行業研究

有獨立觀點

熟悉PE項目的投資交易