乾貨分享——血液病精準診療成果薈萃

導讀：隨著大規模基因組學技術在血液病領域研究的不斷深入，越來越多的基因受到關注，並寫入臨床治療指南，以輔助診療。

基因突變的臨床解讀，包括哪些突變影響預後，哪些分子學事件與臨床亞型相關，哪些突變可以作為治療靶點和多基因突變的聯合分析等研究，這使血液病預後分層更加細化，向更加精準的個性化治療方向發展。

大規模基因突變研究帶來的細化分型

2016年NEJM上一篇重磅文章，展示了Papaemmanuil等人通過對1540位AML患者進行111個癌症基因的測序分析，發現約86%的患者至少存在2個驅動基因，4%的患者體內不含這些驅動突變；結合細胞遺傳學和臨床數據，他們成功地將這些AML患者重新劃分為11種類型，即：t(15;17), t(8;21), inv(16), t(6;9), inv(3), MLL fusion, CEBPA(biallelic), NPM1, TP53–aneuploidy, Chromatin–spliceosome, IDH2(R172)。

這些分類對應不同的預後分層，為臨床醫生選擇合適的化療方案提供參考。

（N Engl J Med. 2016 Jun 9;374(23):2209-21.）

1540位AML患者的基因突變頻率及其對應的ELN分子分層

圖中顯示了基因突變發生的頻率，以及基因突變對應的ELN分子分層。

如大部分TP53發生突變的患者被劃歸為高危，而且突變頻率與複雜核型發生頻率接近，二者對臨床診療而言都是需要謹慎對待的。

RUNX1、SRSF2、ASXL1、STAG2、U2AF1等基因屬於「染色體-剪接體」組合，在AML中發生頻率較高，而且對應的中度分層（藍色和灰色部分）較高，有待進一步細化分層。

不同分類下AML患者的臨床治療效果

上圖：ELN分類與新分類的對比； 下圖：2016年NCCN AML危險度分層

研究者稱，根據基因突變的狀況進行個體化治療將成為趨勢；下一步將與WHO合作，探討指南中關於分子分型部分的更新，將臨床試驗成果引入診療實踐。

基因突變與高劑量柔紅黴素的療效研究

數十年來，柔紅黴素等蒽環類藥物聯合阿糖胞苷已經成為經典的AML誘導方案。

然而AML患者預後差異很大，標準的誘導方案不能適合所有病人。

2016年的Blood雜誌上，E1900研究小組報導了高劑量柔紅黴素對AML特定基因突變患者的療效研究。

該研究顯示，高劑量柔紅黴素的適用範圍從年輕人（<50歲）擴大到了具有NPM1或FLT3-ITD突變的老年患者；而對於年輕患者，發生FLT3-ITD、DNMT3A、NPM1或者MLL-PTD變異的患者能從高劑量柔紅黴素方案中獲得更加顯著的療效；在選擇最佳化療方案的時候，這些基因突變尤其需要被考慮。

對於不同類型的突變患者，HD組和SD組的中位OS具有顯著性差異

[J] Blood. 2016 Mar 24;127(12):1551-8.

基因圖譜參與MDS患者的移植效果評估

近日，NEJM的一項基於1514名從6個月齡到70歲以上不等的MDS患者的基因突變研究顯示，TP53、RAS、JAK2基因突變具有較高的不良預後，而且攜帶TP53基因突變的患者不論採用何種移植前治療手段，普遍存在移植後存活時間較短、復發快的現象。

該文章的研究者將年齡因素和TP53基因突變等信息綜合考慮，制定出一個OS評估模型，為MDS患者的幹細胞移植提供指導意見，以評估移植效率以及治療強度。

參考基因突變和年齡制定的OS評估模型

N Engl J Med. 2017 Feb 9;376(6):536-547.

地西他濱與TP53突變的不良預後

伴有TP53突變的AML和MDS患者預後差，臨床治療緩解率低、復發率高、生存時間短，這個高危預後因素已經被寫入NCCN指南。

但是2016年底NEJM刊登的研究報導打破了這個觀點：Welch等應用地西他濱10天方案治療伴有TP53突變的髓系白血病，獲得了很好的療效：患者緩解率提高、生存時間明顯延長、甚至達到了預後中等組的水平。

雖然緩解並不持久，但是與標準的高劑量化療相比獲益顯著提高，與細胞遺傳學中危患者的OS相比並無明顯差別；該方案為這部分高危患者的造血幹細胞移植創造了合適時機。

TP53突變患者對地西他濱的響應

N Engl J Med. 2016, 375; 2023-2036.

血液腫瘤異質性極高，預後狀況差異很大，同一種分型的患者也會有不同的突變譜；將臨床症狀結合基因突變譜進行聯合分析，對不同的克隆群體選擇相應的化療方案以及合適的用藥劑量，是實現血液腫瘤精準診療的重要環節。

NCCN指南為臨床實踐提供參考意見，大規模的臨床研究逐步推動指南的更新和發展，二者的相輔相成共同推動血液腫瘤精準醫學時代的發展。

安諾優達血液病基因檢測

安諾優達——血液病精準醫學的先踐者，為輔助臨床醫生對血液病患者預後分層、耐藥位點檢測、復發難治患者病因探查，安諾優達精心挑選了與血液病密切相關的多個基因進行NGS檢測，為初診為各類型白血病的患者、疑似血液腫瘤但尚未明確疾病類型的患者難治、復發的患者提供一站式輔助診斷及預後評估分析：

1、血液腫瘤綜合性基因檢測（111個基因）

2、急性髓細胞白血病（AML）基因檢測

3、骨髓增生異常綜合徵（MDS）基因檢測

4、骨髓增殖性腫瘤（MPN）基因檢測

5、急性淋巴細胞白血病（ALL）基因檢測