自身免疫性癲癇的新進展

一、自身免疫性癲癇的概念

癲癇為大腦皮層神經元異常放電導致抽搐、認知功能損害等為特點的神經系統疾病，目前其病因不詳，且無特效治療方案。

儘管臨床上已有數十種抗癲癇藥物用於癲癇的治療，70％以上的癲癇患者病情能夠得到控制，但仍有30％左右的患者經規範化抗癲癇治療發作仍不能得到有效控制。

研究數據表明此類癲癇患者的免疫系統出現了異常，在對這類患者加以免疫療法後，癲癇症狀能夠得以控制，故對此類病人進行免疫學檢查變得尤為重要，臨床醫生遇到癲癇病人應該更多考慮癲癇症狀與自身免疫疾病之間的關係，因考慮到難治性癲癇的發病機制與免疫功能紊亂相關，後有學者將自身抗體或免疫細胞介導的癲癇定義為自身免疫性癲癇。

最新的研究表明幾乎每5個癲癇患者中就有1個合併自身免疫疾病，且有學者報導患有橋本甲狀腺炎的患者具有較高的癲癇發生率。

還有學者對難治性癲癇患者進行了隊列研究，發現14％的患者腦脊液和血清中化驗出自身免疫抗體，這些自身抗體對神經系統的影響作用仍在探索中。

針對自身抗體本身還是炎症反應導致不同程度的神經系統損傷仍存在爭議。

2002年在日內瓦召開的國際自身免疫病會議上最早提出自身免疫性癲癇的概念。

此會議在癲癇發展史上具有重大意義。

二、流行病學特點

許多研究者得出結論，至少有10％的癲癇發病是由自身免疫機制介導的。

最近的研究表明，患自身免疫疾病的患者新發癲癇的風險高達4倍。

合併自身免疫疾病的癲癇患者占17.5％，且多在診斷為自身免疫疾病後的1～2年內發作。

患有相同免疫疾病的兒童癲癇發作的風險較成年人更高，而且女性比男性癲癇發病的機率更高口。

研究者公認癲癇發作與I型糖尿病、牛皮癬、類風濕關節炎、甲狀腺功能亢進、橋本氏甲狀腺炎、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、系統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合徵，以及重症肌無力等諸多自身免疫疾病有密切聯繫。

三、病因與發病機制

大量臨床觀察研究發現，免疫抑制劑對部分癲癇患者療效明顯，之後相繼有學者在許多癲癇患者的血清及腦脊液中發現炎性標誌物與抗體，臨床與實驗數據支持癲癇發作與自身免疫反應及獲得性免疫反應相關，故中樞神經系統因有大腦屏障做掩護而無免疫應答的說法已被推翻。

其中獲得性免疫效應細胞(抗原特異性B細胞，T淋巴細胞)被激活後引起大腦炎症反應；在大腦，自身免疫細胞由小神經膠質細胞、星形膠質細胞和神經元細胞組成，當被病原體激活後產生炎症介質損傷腦組織，且越來越多證據表明自身免疫炎症極大地促進了癲癇發作，大量的臨床及生物學數據支持自身抗體致癲癇作用。

據統計有10％～20％的系統性紅斑狼瘡患者合併癲癇，血清檢測提示抗磷脂抗體陽性，該抗體的存在易使腦動脈形成血栓導致腦組織梗死；可與腦磷脂發生交叉反應等多個病理機制引起免疫介導的腦組織損傷。

有學者發現血清及腦脊液中高滴度的GABAA受體抗體參與介導的自身免疫腦炎，表現為癲癇發作或難治性癲癇持續狀態，該抗體選擇性地降低突觸處的GABAA受體，出現氨基丁酸能相關症狀，常合併自身免疫綜合徵，免疫治療效果尚可。

還有學者分別對51例難治性癲癇和49例普通癲癇患者血清抗谷氨酸脫羧酶抗體(GADA)進行了比較，結果發現普通癲癇患者血清中未發現GApA，8例難治性癲癇患者血清呈GADA陽性，3例抗胰島細胞抗體也呈陽性，其中1例有自身免疫病史，均說明GADA與治療抵抗性癲癇相關，但尚不明確該抗體與癲癇發作的具體作用機制及因果聯繫。

這種免疫介導的炎症具體導致癲癇的病理過程仍需要進一步闡明。

故免疫介導的炎症為癲癇發病的主要病理機制仍具有局限性，為了更好地闡明它們之間的關係，功能與分子免疫學研究將成為新的研究方向。

另外，T細胞、B細胞、中性粒細胞等外周細胞通過多種路徑參與癲癇的發生與發展，但無證據顯示這些細胞的改變是導致癲癇的重要因素，至於它們是不是判斷癲癇預後和死亡率的指標仍需後期研究證明。

四、症狀與診斷

自身免疫性癲癇的臨床特徵包括：急性或亞急性起病、每三個月至少發作一次癲癇、多種形式的癲癇發作、常規抗癲癇藥難以控制，病毒感染前驅症狀、自身免疫疾病或家族史、既往或近期腫瘤病史、血清及腦脊液化驗不僅提示炎性改變(白細胞計數、白蛋白含量升高或免疫球蛋白寡克隆區帶陽性)，並可檢測出神經組織相關抗體。

但自身免疫性癲癇目前尚無統一的診斷標準，除上述臨床特徵及實驗室檢查外，還可行頭顱MRI檢查，MRI顯示病灶腦組織炎性改變，即病灶部位T2呈高信號，增強後可強化。

五、預後

多數臨床醫師依據癲癇的表現形式而不是潛在的病因選擇合適的抗癲癇藥，因為大多數患者病因不明確，且1/3的患者對抗癲癇藥不敏感，手術治療常常無效，術後5年內復發率達50％。

許多臨床醫師的實踐經歷告訴我們早期免疫療法結合抗癲癇藥可以達到最佳療效，並更好地改善自身免疫性癲癇或難治性癲癇的預後，故在最初診斷癲癇疾病時，自身免疫因素不容忽視，如因此出現漏診而耽誤最佳治療時間，可能對病人及其家庭造成嚴重的影響。

無論如何，只有對癲癇病因有更深刻的了解，才能研製出新的治療方案，進而改善預後。

六、治療

臨床醫生根據患者臨床特點及實驗室檢查高度懷疑是自身免疫性癲癇時，可首選糖皮質激素進行免疫調節治療，待病情平穩後將以最低有效劑量的免疫抑制劑維持療效。

除此之外，早期血漿置換與靜脈注射免疫球蛋白單獨或聯合治療均取得明顯療效，症狀改善後複測血清及腦脊液抗體滴度水平較之前下降。

當遇到病情較重的癲癇患者時，環磷醯胺或利妥昔單抗可作為二線用藥。

有學者觀察到GAD-A介導的免疫相關腦炎通過早期免疫抑制療法症狀明顯改善，且患者血清GADA大幅下降，觀察治療1月仍無癲癇發作，因此支持GAD-A為導致癲癇發病的直接致病物質。

儘管癲癇再次頻繁發作，免疫抑制療法仍是首選的治療方案，但是否能有效控制發作及長期維持治療仍需研究證實。

目前，難治性癲癇的診治仍是癲癇專家關注的難題，新的治療方案有待研究，關於是否將參與免疫反應的特定細胞成分(細胞因子、小膠質細胞等)作為靶目標尚存爭議，未來這將對學者提出新的挑戰。

七、小結

儘管癲癇為第3種最常見慢性神經系統疾病，但具體導致癲癇發作的分子機制尚不明確。

總之，神經組織相關抗體或免疫細胞反應介導的癲癇對常規抗癲癇藥物不敏感，但對免疫調節治療效果明顯，且早期免疫干預治療預後較好。