又來2篇！清華大學董晨課題組揭示炎症疾病和腫瘤免疫新機制

本文轉載自「清華大學醫學院」，原標題「清華大學醫學院董晨課題組於《Immunity》同期兩篇論文分別揭示炎症疾病和腫瘤免疫新機制」。

由清華大學醫學院博士生黎靜為第一作者的題為《Co-inhibitory molecule B7 superfamily member 1 expressed by tumor-infiltrating myeloid cells induces dysfunction of anti-tumor CD8+ T cells》的研究論文中, 研究者發現B7S1 分子是腫瘤免疫治療的新靶點。

近年來, 腫瘤免疫治療蓬勃發展, 已經給人類徹底戰勝癌症帶來了一線曙光。

CD8+ T細胞是免疫系統攻擊癌症細胞的主要利器。

但是在腫瘤微環境裡，CD8+ T細胞經常會進入機能缺陷或衰竭狀態，從而不能有效地阻止癌症的進展。

腫瘤細胞表面上調的抑制性配體PD-L1（Programmed Death-Ligand 1）與CD8+ T細胞上PD-1（Programmed Death-1）的相互作用是介導T細胞衰竭的機制之一；阻斷PD-1/PD-L1通路的藥物在癌症病人中療效優於傳統治療手段，並已獲FDA批准用於多種癌症的治療。

但anti-PD-1/PD-L1免疫治療在大部分癌症中的應答率只有20~30%，非應答者一般經歷體內T細胞功能短暫激活後癌症繼續進展。

因此, PD-1可能與其他分子一起協同地促進T細胞衰竭。

B7 superfamily member 1（B7S1），也稱B7-H4、B7x或VTCN1，在2003年被董晨、陳列平和James P. Allison三個實驗室幾乎同時發現為T細胞的共抑制分子。

B7S1過度表達於多種癌症，因此有可能是腫瘤免疫治療的靶點。

董晨課題組發現，在肝細胞癌（HCC）病人的腫瘤微環境中，B7S1高表達於抗原呈遞細胞（APC），而它的潛在受體（B7S1R）高表達於抗腫瘤效應淋巴細胞，PD-L1則主要表達於腫瘤細胞，而且HCC病人腫瘤中CD8+ T細胞的功能缺陷與B7S1（而非PD-L1）的表達水平相關。

阻斷B7S1信號通路可抑制小鼠HCC （Hepa1-6）和淋巴瘤（A20、E.G7）的進展，主要影響APC和CD8+ T細胞的相互作用。

B7S1R隨著CD8+ T細胞向腫瘤浸潤或擴增而上調，然後隨著腫瘤進展下降，並與PD-1（而非Tim-3）共表達。

B7S1抑制性信號主要作用於早期激活的PD-1+B7S1R+Tim-3-CD8+ T細胞，抑制它們的增殖和效應功能，並通過轉錄因子Eomes促進T細胞衰竭的進程。

另外，anti-B7S1和anti-PD-1聯合治療在E.G7和Hepa1-6小鼠腫瘤模型中的抑癌效果優於單藥治療。

ATAC-seq和RNA-seq分析表明，CD8+ T細胞內大部分表觀遺傳修飾、基因表達以及信號通路由B7S1R和PD-1共同調控，表達於同一種細胞類型的B7S1R和PD-1可能通過作用於共同的下游信號分子來協同地抑制抗腫瘤CD8+ T細胞的功能，因此，在臨床應用中，anti-B7S1和anti-PD-1聯合用藥有望進一步改善目前anti-PD-1免疫治療的療效。

另外一篇, 由清華大學生命科學院研究生徐妙為第一作者的題為「An interleukin-25-mediated autoregulatory circuit in keratinocytes plays a pivotal role in psoriatic skin inflammation」的研究論文中, 董晨課題組發現了白細胞介素25在銀屑病的關鍵作用並深入研究了其來源和功能機制。

銀屑病, 俗稱牛皮癬, 是一種臨床上的自身免疫性皮膚疾病，影響了全世界1%-2%的人口，目前尚無法完全治癒。

銀屑病人通常表現為皮膚異常：發紅，發癢，脫屑等，且還伴隨一定的併發症，嚴重影響患者的生活質量。

雖然淋巴細胞中產生的白細胞介素17A (IL-17A) 已經被證實在銀屑病起到重要作用，但是這種疾病的起始和慢性炎症機制還不十分清楚。

白細胞介素25 (IL-25) 是另外一種IL-17家族因子，過去包括董晨課題組在內的實驗室發現它可以調節過敏反應和2型免疫疾病。

在本研究中，IL-25被發現在銀屑病人的皮膚中以及銀屑病小鼠模型中高表達, 而且是受IL-17A特異性調節的。

為了探究IL-25在銀屑病發病過程中的作用，研究者嘗試在小鼠皮膚中直接注射IL-25並發現這種細胞因子的直接注射可以誘導出類似銀屑病皮膚炎症的表型。

接著課題組研究者用IL-25的基因敲除小鼠誘導銀屑病小鼠模型，發現銀屑病樣皮膚炎症在IL-25的全基因敲除以及條件性敲除的銀屑病小鼠模型中均有顯著下降。

進一步的體外實驗證明IL-25對角質形成細胞的刺激可以直接促進其增殖並引起多種炎症細胞因子和趨化因子的高表達，包括自身的mRNA表達, 從而進一步促進角質形成細胞的增殖以及細胞周期的改變，且這種作用是通過STAT3的磷酸化激活實現的。

機制的研究發現IL-25可以刺激其受體的酪氨酸磷酸化，從而招募並且直接激活STAT3來產生下游反應。

因此，該研究證明了一種在銀屑病發病過程中由IL-25所介導的皮膚中的自分泌機制循環，為解釋銀屑病病程的發生機制提供新的視角，且阻斷此循環通路很有可能作為銀屑病治療的新策略。

董晨教授現任清華大學醫學院教授，醫學院院長，清華大學免疫學研究所所長,他曾任美國德克薩斯大學MD Anderson 癌症中心免疫學系終身講席教授、炎症與腫瘤中心主任, 於2013年獲千人計劃回國工作。

董晨院長主要致力於免疫學的研究，在免疫耐受、T細胞分化和自身免疫疾病等領域做出了多項開創性貢獻，其研究對於治療免疫性疾病帶來了深遠的影響。

董晨院長目前已發表論文200餘篇，總被引用次數達22000餘次，2014到2017年連續四年被評為「高被引科學家」，是全球最具影響力的科學家之一。

董晨是美國科學促進會會士, 現任《Frontiers in Immunology•T Cell Biology》主編和《中國科學•生命科學》副主編。

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