PD-L1抗癌效果不佳？罪犯蛋白-B7超家族被發現！

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CD8 + T細胞在腫瘤微環境中「耗盡」的分子機制尚不清楚。

程序性死亡配體-1（PD-1/PD-L1）在阻斷人類腫瘤中具有顯著效力。

然而，大多數患者對此並無反應，表明T細胞存在「耗盡的其他機制。

B7超家族成員1（B7S1）負調節T細胞活化。

研究人員在人類肝細胞癌的髓樣細胞中發現上調錶達的B7S1，這與CD8 + T細胞功能障礙相關。

聯合阻斷B7S1和PD-1增強了抗腫瘤免疫應答。

B7S1引起CD8 + T細胞的功能障礙，其未來可用於癌症免疫治療。

雖然腫瘤特異性CD8 + T細胞可以抑制腫瘤生長，但CD8 + T細胞常常在腫瘤微環境（TME）中發生功能失調或「耗盡」。

然而阻斷PD-1與其配體PD-L1的相互作用可重新激活用盡的CD8 + T細胞。

在腫瘤中也發現CD8 + T細胞的耗竭，並且腫瘤細胞上的PD-L1的過度表達足以抑制CD8 + T細胞的細胞毒性（Juneja等，2017）。

PD-1/PD-L1通路阻斷可使腫瘤中的CD8 + T細胞恢復活力並已被批准用於治療多種癌症。

在許多其他類型的癌症中，只有一小部分人群（約30％）對抗PD-1或抗PD-L1治療有反應，而無反應者經歷短暫的受損T細胞的再激活，然後則發生復發，這提示存在驅動T細胞耗竭的其他機制。

B7家族成員之一B7S1在2003年被發現。

由於B7S1的表達在多個實體瘤中被發現，並且與患者預後和腫瘤中T細胞的浸潤呈負相關，因此B7S1可作為癌症免疫療法中有希望的靶點，用以重新激活抗腫瘤T細胞功能。

然而，B7S1在腫瘤免疫中的功能意義和分子機制尚不明確。

B7S1與PD-L1與T細胞耗盡

該研究的研究結果表明腫瘤浸潤性APC表達B7S1並通過上調Eomes驅動T細胞功能障礙和CD8 + T細胞的耗竭。

B7S1可能與PD-1聯合靶向可以進一步逆轉T細胞耗竭並使癌症免疫治療獲益。

同時研究發現B7S1阻斷的功效可能適用於所有階段的腫瘤。

聯合阻斷B7S1和PD-1能夠有效減緩腫瘤進展

PD-1和B7S1阻斷的組合在E.G7和Hepa1-6模型中顯示出很強的抗腫瘤協同作用。

與通過不同分子機制誘導抗腫瘤應答不同（，抗PD-1和抗B7S1似乎通過許多的共享途徑作用於同一細胞，這提示這種機制是免疫檢查點聯合阻斷協同作用的基礎。

B7S1R和PD-1在CD8 + TIL上的共表達以及它們在很大程度上重疊的下游信號通路可能允許抑制具有不同空間和時間分布的這兩種分子配體誘導的T細胞。

此外，當兩條通路都打開時，來自每個通路的抑制性信號可協調工作並產生「1 + 1> 2」效應，進一步驅動CD8 + TILs的功能障礙和耗盡。

因此，可以明確T細胞耗竭通過多種共抑制途徑來實現，並且靶向B7S1-B7S1R共抑制途徑可能會增強當前抗PD-1療法對於癌症尤其是HCC的療效。

參考文獻：

Jing Li, Younghee Lee, Yanjian Li, Tak W. Mak, Ling Ni. Co-inhibitory Molecule B7 Superfamily Member 1 Expressed by Tumor-Infiltrating Myeloid Cells Induces Dysfunction of Anti-tumor CD8+ T Cells

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