抗磷脂綜合徵與抗磷脂綜合徵的相互作用

來自法國巴黎第五大學 Frank Bienaime 醫生等對抗磷脂綜合徵及抗磷脂綜合徵性腎病的機制及治療進行了綜述並發表在最近一期的 Kidney international 雜誌上。

抗磷脂綜合徵（APS）是一種以循環中出現抗磷脂抗體（aPLs）、血栓形成和病態妊娠併發症為特徵的自身免疫性疾病。

APS 最早的定義形成於 1998 年在日本札幌會議，並於 2006 年更新。

這個經典的 APS 定義包括以下特徵：

（1）臨床表現為各種動脈、靜脈或微血管血栓形成或病態妊娠；

（2）持續能檢測到以下三種抗磷脂抗體：狼瘡抗凝物（LA）、抗心磷脂抗體 （aCL）或抗 β 2 糖蛋白 I 抗體。

APS 進一步分為原發性或繼發性 APS。

當未合併其他自身免疫性疾病時，稱為原發性 APS。

當合併其他自身免疫性疾病，如系統性紅斑狼瘡時，稱為繼發性 APS。

臨床上，抗磷脂抗體相關病理表現遠遠多於以上定義的 APS。

這些稱為「非經典定義 APS」可表現為血小板減少、心瓣膜疾病、皮膚、腎臟及神經性的病理性損害。

在這些「非經典定義 APS」中，腎實質的改變尤其突出而特殊。

抗磷脂抗體相關的腎臟改變，除了腎臟大血管血栓形成外（「經典 APS」定義中的表現），還存在腎臟微觀結構的損傷。

這種抗磷脂抗體導致的腎臟損害，已被病理學家記錄，稱為「抗磷脂綜合徵性腎病（APSN）」。

需要注意的是 APSN 中觀察到的病變，有在其他血栓形成傾向性疾病中觀察不到的特徵，如涉及血小板聚集或纖維蛋白溶解調節中的基因突變。

這揭示了大血管和微血管的血栓形成可能存在不同的機制。

APSN 常在同種異體腎移植患者的出現。

有報導依庫麗單抗（eculizumab）對伴有抗磷脂抗體的血栓形成性微血管病（TMA）有效。

這些揭示了伴有抗磷脂抗體在腎臟損害的進展中存在不同的病理機制。

雖然，最近發現機械靶向雷帕黴素複合體 (mTORC) 通路可能是 APSN 相關慢性血管損害的機制，但 mTORC 是否能作為 APSN 的生物標記物或有效的治療靶點，仍需進一步研究。

APSN 的腎臟臨床表現

APSN 的臨床表現多樣，無明顯特徵。

可表現為高血壓、各種程度的蛋白尿和腎小球濾過率降低或急性腎衰竭。

APSN 可表現緩慢進展性血管病。

高血壓和腎小球濾過率下降是這種慢性進展性 APSN 的主要特徵。

大量蛋白尿在慢性表現的 APSN 中不常見，多數病人只有

雖然也有報導 APSN 患者中可有腎病綜合徵範圍的蛋白尿，但這部分患者可能合併腎動脈狹窄、大動脈血栓形成或重疊性免疫性腎小球疾病。

可有鏡下血尿，但大量血尿非常少見。

APSN 也可表現為急性病變。

腎臟急性 TMA 可能是最嚴重的急性 APSN 表現。

此時，表現為腎功能急性下降伴不同程度的血尿和蛋白尿。

微血栓形成過程常常蔓延至其他器官，成為「災難性 APS（CAPS）」。

肺、心、中樞神經系統和皮膚是最常受累的器官。

CAPS 將逐漸進展，表現為肺腎綜合徵。

APSN 的急性表現常常難以與其他嚴重的急性微血管病相鑑別，如典型的溶血尿毒綜合徵（HUS）、血栓性血小板減少性紫癜（TTP）、溶血 - 肝酶升高 - 血小板減少性綜合徵（HELLP）、肝素誘導性血小板減少症（HIT）或瀰漫性血管內溶血（DIC）。

與其他 APS 的表現相似，APSN 的常見誘發因素包括開始服用避孕藥、懷孕、分娩或感染。

除了 TMA，腎皮質壞死導致的急性無尿是 APS 的少見但突出的臨床表現，可通過 CT 或腎動脈造影診斷。

APSN 的處理

目前可用於指導 APSN 治療的證據還很有限。

對有腎臟損害的 APS 患者進行統一的篩查，有助於跟蹤 APSN 的治療和積累經驗。

當存在高血壓、蛋白尿或血肌酐升高等腎臟改變時，應考慮腎臟活檢。

目前，APSN 的治療無特效藥。

考慮 APSN 患者常已合併高血壓和蛋白尿，標準的治療基於 ACEI 和 / 或 ARB。

有效的口服抗血小板聚集藥物仍然是「經典定義 APS」的治療基石。

然而，抗血小板聚集藥物在 APSN 患者中對腎功能的保護作用仍不清楚。

實際上，一些 APSN 患者在服用口服抗血小板聚集藥物後腎功能仍在進行性下降。

對於阻斷 mTORC 通路用於治療 APSN 的證據，只限於同種腎移植患者中。

本文作者個人認為西羅莫司（sirolimus）可作為經過足量抗血小板聚集藥物後，腎功能仍進行性下降的 APSN 患者的備用救命療法。

對於合併系統性紅斑狼瘡的 APSN 患者，西羅莫司的應用非常有前景。

需要指出的是，診斷為 APSN 的患者常常已存在腎功能不全和蛋白尿，mTORC 抑制劑的使用可能加重蛋白尿和腎小球損害。

事實上，有證據提示西羅莫司導致的蛋白尿與足細胞上 mTORC2 依賴性 AKT2 磷酸化受阻相關。

因此，檢測足細胞上 AKT2 磷酸化可能可作為預測這種不良反應的手段之一。

當 APSN 表現為 TMA 時，一線治療措施是血漿置換和有效的抗血小板聚集療法。

抗磷脂抗體可能激活補體通路導致 TMA。

抗磷脂抗體也能結合內皮細胞受體，通過 AKT/ 機械靶向雷帕黴素複合體（AKT/mTORC）通路引起纖維性內膜增生性病變。

纖維性內膜增生進一步引起血管壁增厚，導致局部腎皮質缺血萎縮和腎小管擴張。

對補體沉積和 / 或 AKT/Mtorc 激活的識別，可能有助於分層處理抗磷脂綜合徵性腎病。

因此，APSN 是一種有多重表現的、涉及多種分子機制的腎臟疾病。

分子靶點治療措施可能是未來治療的方向。