mccune-albright syndrome綜合徵

解放軍306醫院，骨科

1937年美國醫生mccune和al-bright分別報告了一種具多發性骨纖維發育不良、非隆起性皮膚褐色素沉著和性早熟三大特點的疾病，後來被命名為mccune-albright syndrome，為一種罕見的臨床疾病。

主要表現為內分泌功能障礙、骨纖維發育不良和皮膚牛奶咖啡樣色素斑三類症狀。

其內分泌功能障礙可以表現為性早熟、甲狀腺功能亢進、庫欣綜合徵、催乳素瘤、生長激素分泌過多、皮質醇增多症等，其中以性早熟最為常見。

疾病呈散發，各種族人群均有患者，女性發病率高於男性。

因其臨床表現多樣，易與多種疾病混淆。

多發性骨纖維異常增殖　mas骨骼損害的病理基礎是骨纖維發育不良，骨祖細胞不能成熟為前成骨細胞，受損骨內薄層小梁被廣泛吸收，出現蜘蛛網樣的徵象，蜘蛛網樣的骨內部可以存在軟骨島，骨皮質變薄，受重的長骨在壓力下容易折斷。

內分泌異常　內分泌異常最突出

的症狀為假性性早熟，表現為第二性徵早發育，月經早來潮、性徵變化和陰道出血時發時止，無排卵。

gas性早熟與其他疾病性早熟的不同點是女性患兒嬰幼兒期不規則陰道出血為首發症狀，常由於單側存在的卵巢囊腫分泌雌激素所致，與促性腺激素無關。

雌激素促使乳房增大，生長加速，而血清中促性腺激素並不高，gnrh刺激試驗lh反應低下。

卵巢囊腫和不規則陰道出血可以持續到青春期。

男性患者早熟少見，如果發生性早熟，外生殖器發育，血清睪酮可達青春期水平。

McCune-Albright綜合徵的臨床表現主要為下列三聯征: ①一個或多個內分泌腺增生或腺瘤引起的自主性功能亢進。

最常見的是卵巢出現自主性的功能性濾泡囊腫, 從而出現性激素活動, 但無促性腺活動,無排卵,導致非GnRH依賴性性早熟症, 表現為第二性徵早發育、月經早來潮、性徵變化和陰道出血時發時止,無排卵。

骨骺提早成熟。

血雌激素水平增高而促性腺激素水平低下, 雌激素水平的波動常與卵泡功能的自主性變化一致, GnRH刺激試驗LH反應低下。

但長期的高性激素狀態則可誘發真性性早熟。

其他內分泌腺的病變還可引起甲狀腺功能亢進、皮質醇增多症、巨人症、肢端肥大症或高泌乳素血症等。

②多發性骨纖維異樣增殖。

多累及顱面骨和長骨,呈偏側性不對稱分布,伴有面部不對稱,常表現為局部疼痛和骨骼畸形,年幼時易發生病理性骨折,成年後減少。

有時骨骼增殖可造成局部壓迫症狀,如顱骨病灶壓迫附近神經造成失明、失聰,壓迫垂體造成內分泌功能障礙。

③邊緣不規則的皮膚咖啡色素斑。

不一定在出生時就出現,且多發於骨病灶的同側,很少超越中線。

臨床症狀的輕重與胚胎期突變發生時間的早晚有關。

突變發生早則病變範圍廣,可出現典型的三聯征。

突變發生晚則病變範圍小,甚至是孤立的病變。

病因及病理改變

1、病因

本病的遺傳學基礎是在胚胎形成過程中的鳥嘌呤核苷酸結合蛋白( G蛋白) α亞基( Gsα)基因的突變。

常見的突變是位於20 號染色體長臂的編碼Gsα亞基基因8號外顯子的Arg 201 His或Arg 201Cys錯義點突變,變異使病灶部位細胞內基質中環化的3, 522磷酸腺苷水平明顯增加,導致cAMP依賴性受體(如ACTH, TSH, FSH, LH 受體等)被自發激活,在內分泌腺組織中發生自律性激素過多分泌或激素抵抗過程。

只有部分體細胞發生突變者才能存活,否則將發生流產。

2、病理改變

與細胞膜受體偶聯的G蛋白由α,β,γ 3 個亞單位多肽鏈組成。

按其生物作用可分為激動型(Gs) 、抑制型(Gi) 兩種。

在基礎狀態下, Gs蛋白與二磷酸鳥苷結合。

當激素與膜受體結合後, Gs蛋白被激活,β,γ亞單位被解離下來, 形成Gsα2三

磷酸鳥苷(GTP) , Gsα2GTP再激活質膜中的腺苷酸環酶(AC) ,進而催化三磷酸腺苷(ATP) 生成環磷酸腺苷( cAMP) , cAMP 作為第二信使,通過激活蛋白激酶A ,直接或間接使多種蛋白質磷酸化,產生受體激活後激素生物活性作用。

卵巢細胞的Gsα亞基基因突變時,卵巢在狀態下持續活化,發生自律性雌激素分泌過多以及形成有功能的黃素化卵泡膜細胞而出現非促性腺激素釋放激素(GnRH)依賴性早熟表現。

在受累骨骼中活化的Gs可促進前成骨細胞增殖,但骨組織分化不

良,成骨細胞成熟障礙, 骨表面成骨細胞減少, 骨鈣素水平低下, 骨礦化異常, 而骨基質中不成熟的纖維性間質細胞無序地增殖及沉積,從而產生過多的結構不良的纖維骨質。

皮膚Gsα亞基基因突變使黑色素細胞分泌黑色素增多,故出現皮膚咖啡斑。

診斷檢查

此病有自限傾向，以下的措施可改善一些臨床症狀，包括：

1.骨損害的內科治療

(1)降鈣素：降鈣素50～100U或益鈣寧40U隔天或1周2次，肌注，有人認為該藥對骨畸形造成的局限腫脹和骨折刺激神經末梢引起的疼痛有明顯止痛作用，無明顯副作用，因價格昂貴影響長期用藥。

(2)二磷酸鹽製劑：療效各家報導不一，常用的有：

①EHDP(disodiumedetate)：每天20mg/kg，口服療程6個月～1年。

②帕米磷酸鹽(pamidronate)：60mg/d，靜脈滴注連用3天，每6個月重複1次。

病人在治療期間無自發性骨折發生，在治療2～3療程後骨痛及步態異常消失，肢體長度無變化，血ALP、尿羥輔氨酸下降，但尚未得到骨受損治癒的放射學及閃爍照相的證實。

以上兩種藥使用也未見明顯副作用(可能與病例觀察太少有關)，作用機制尚未明了。

2.骨畸形的外科治療對於MAS的肢體畸形嚴重者可行截骨矯形術。

刮除病灶骨，採用植骨與內固定，術後有可能復發。

若病變迅速增長，要警惕惡變為骨纖維肉瘤，其次是骨肉瘤，此時不宜放射治療，以免誘發惡變。

3.性早熟的治療

(1)羥孕酮(MPV)：5～10mg/d，可抑制FSH、LH分泌，使乳房回縮，月經停止，或使陰jing和睪丸縮小，陰毛減少，療效肯定。

少數病人有噁心、嘔吐、乏力、嗜睡等副作用，有肝、腎功能不全者慎用。

(2)醋酸甲地孕酮(danazol，danacrin，達那唑)：能抑制促性腺激素的分泌高潮，不抑制正常體內FSH、LH的基礎水平，療效同上，常用量50mg/次，1～2次/d或酌情調整劑量。

副作用為肝臟轉氨酶升高，長期應用需定期檢查肝功能，肝功能不全者禁用大劑量。

(3)甲羥孕酮(depoprovera)：每次100～200mg，肌注，每2～3周1次，作用、療效與MPA類似。

(4)酮康唑：具有抑制腎上腺和性腺類固醇合成的作用。

最近來自美國馬里蘭醫療中心的Syed和chalew的報導顯示，他們使用酮康唑200mg,3次/d治療2例MAS的女性性早熟的病人1年後，性早熟得到遏止。

副作用是皮膚瘙癢、皮疹，但並不影響使用，肝功能異常停藥後可恢復。

(5)睪酮內酯：能抑制雌激素分泌，促進女孩乳腺成熟。

也促進骨的線性生長和骨骼的成熟。

對非促性腺激素依賴性性早熟療效肯定。

用量為20～40mg/(kg?d)。

(6)他莫昔芬(tamoxifen)：是目前認為最優秀的抗非促性腺激素依賴性性早熟的藥物，該藥能與雌二醇競爭雌激素受體，使雌激素耗竭。

用此治療後，青春發育減慢，線性生長下降，當中樞性青春期發育時，給予GnRH類似物治療，生長速度及骨骼成熟維持穩定。

用量為10～20mg，2次/d。

治療及預後：

McCune-Albright綜合徵的治療主要是對症治療, 尚無有效根治方法。

性早熟可引起患兒及家長的心理負擔, 同時可能導致骨骺提前閉合影響最終身高。

其他內分泌腺體功能亢進控制的好壞,直接影響著患兒的生存狀態。

骨纖維異常增殖可以導致骨骼畸形、功能異常或骨折。

治療主要包括: ①內分泌腺體功能亢進的治療:以往主要應用芳香化酶抑制劑睪丸酮、高效孕激素(即安宮黃體酮)等治療,其能反饋抑制垂體產生促性腺激素, 使性激素降低, 性徵消退; 但其不能控制骨骼生長過速, 不能防止身材矮小, 且長期使用可抑制垂體分泌ACTH,這些藥物應用1～3 年後還會發生逸脫。

另外, 達那唑、醋酸賽喜龍、大劑量酮康唑等均有用於臨床,但副作用太大, 目前使用較少。

Eugster等研究發現抗腫瘤藥他莫昔芬治療效果良好,國內陳瑞敏等也用該藥治療5例患兒取得一定效果,該藥與雌二醇競爭結合雌激素受體,從而使雌激素水平下降。

值得進一步探索。

GnRH 激動劑治療效果不好,但外周性激素誘發中樞激活時GnRH 激動劑有效,且能有效延續骨骺成熟, 有利於改善最終身高,副作用也少 。

②骨異常:可試用雙磷酸鹽抑制骨吸收;骨病可採用刮除術、處理骨折、預防畸形。

骨病引起的特殊併發症如顱底或眼眶骨纖維化引起視神經孔狹窄導致視力障礙, 甚至失明, 可以試用手術矯治。

疾病鑑別

McCune-Albright綜合徵具有典型的上述三聯征者，容易確診。

但若病變不典型時，尚需與中樞性性早熟、甲狀旁腺功能亢進症、甲狀腺機能亢進、卵巢腫瘤、神經皮膚綜合徵及Paget病鑑別。