肝纖維化發生髮展機制的研究現狀

1 肝纖維化發展中起關鍵作用的信號通路

1.1 TGFβ-Smad 信號通路 TGFβ超家族成員是一類具有旁分泌、自分泌作用的細胞因子，是目前研究最多的與器官纖維化發生、發展密切相關的細胞因子，同時也是肝臟中最強的促纖維化因子。

TGFβ1與一個潛在相關肽結合時是其非活化的形式。

一旦活化，TGFβ1通過與其同源受體結合促進Smad 信號通路活化，導致了膠原的產生。

TGFβ1 可以誘導靜止的HSC 活化並促進其分泌ECM，進而促進肝纖維化。

1.2 瘦素作用的信號通路 瘦素是一個重要的脂肪因子，它通過很多的信號通路促進了纖維化的發生。

它能夠促進HSC的纖維化發生反應以及增強金屬蛋白酶組織抑制劑1的表達。

瘦素通過與其受體結合，激活了胞質中酪氨酸蛋白激酶JAK，促進了轉錄激活因子的轉錄。

瘦素髮揮促纖維化作用，部分是通過抑制過氧化物酶體增殖活化受體（PPAR）γ。

PPARγ 是一個抗纖維化的核受體，能夠逆轉HSC 的活化、維持HSC 的靜息表型。

噻唑烷類抗糖尿病藥物是PPARγ 的激動劑，在體外實驗中它能夠減少膠原的產生和HSC 的活化，但是臨床試驗表明它沒有明確的抗纖維化作用，進而限制了其在臨床上的應用。

同時，瘦素的共調解激素——脂聯素在肥胖患者中下調，可能放大了瘦素促纖維化發生的活性。

研究表明，脂聯素在肝纖維化時表達下調，在肝臟毒性損傷時脂聯素缺乏的小鼠其纖維化程度更嚴重。

1.3 結締組織生長因子（CTGF）作用的信號通路

在高血糖症、高胰島素血症和酒精誘導的肝損傷情況下，CTGF 是HSC 分泌的生長因子調節蛋白。

CTGF是一個主要的纖維化發生信號，如果其由肝細胞產生，則能夠通過TGFβ1依賴性信號活化；如果由HSC 產生，則能夠通過TGFβ1非依賴性信號活化。

CTGF 可能是纖維化嚴重程度的血清學標誌物，有研究表明，它和HCV 導致的肝纖維化有很強的相關性。

2 趨化因子在肝纖維化發展中的作用

趨化因子是一類具有化學趨化作用的小分子蛋白質，有調控炎症反應的功能。

研究表明HSC 能夠分泌趨化因子，這些趨化因子又通過自分泌作用於HSC。

HSC 表達很多趨化因子的受體，包括CXC趨化因子受體（CXCR）3、CC趨化因子受體（CCR）5 和CCR7。

一般而言，在肝損傷時，HSC 在趨化因子的作用下遷移到受損部位，其通過增殖和擴大炎症反應促進了纖維化的進展。

最典型的是，趨化因子調節活化正常T淋巴細胞表達和分泌的因子作用於CCR5，激活了細胞內核因子-κB（NF-κB）信號，促進了HSC 的遷移和增殖。

在肝纖維化小鼠模型中，CCR1和CCR5 缺乏小鼠肝纖維化程度和巨噬細胞的浸潤程度都減輕。

因此，單獨或聯合地看待每個趨化因子所發揮的作用，能夠更好地理解它們在肝纖維化發展中的作用。

3 神經內分泌因子在肝纖維化發展中的作用

近來研究發現，化學遞質和神經營養因子能夠影響HSC 促纖維發生的功能。

在慢性肝損傷時，肝臟中的神經內分泌因子表達上調，同時HSC 的受體表達量也增加，特別是調節大麻素信號的受體。

活化的HSC 是內源性大麻素樣物質2-花生四烯酸甘油（2-AG）的主要來源之一，2-AG能夠上調大麻素樣受體（CB）1 的表達。

CB1受體的激活促進了肝纖維化的進展，而CB2受體的激活有抗纖維化及肝臟保護的作用。

研究表明CB1受體還能夠調節脂肪變，在C型肝炎患者中，吸食大麻是肝臟脂肪變和纖維化的危險因素；外周型CB1受體拮抗劑的應用能夠改善肝臟脂肪變的程度，這已在動物模型中被證實。

現在，研究者們開始致力於研究CB1受體拮抗劑或CB2受體激動劑在肝纖維化模型中的作用。

其他的神經遞質或激素在肝纖維化的發生髮展中也發揮著重要作用。

阿片類物質作用的信號能夠增加HSC 的增殖和膠原的產生；5-羥色胺和PDGF 協同能夠促進肝纖維化進展；甲狀腺激素通過增加p75神經營養蛋白受體表達從而增強HSC 活化。

這些分子的激動劑或拮抗劑已經在臨床上廣泛應用，深入探討上述細胞內的信號轉導通路，將為這些藥物能否用於肝纖維化治療提供理論依據。

4 血管生成在肝纖維化發展中的作用

血管生成是肝纖維化損傷修復反應的關鍵組成部分。

在肝纖維化發展過程中，活化HSC 的收縮作用導致了血管的再生和門靜脈高壓。

HSC 位於竇周隙中，這種位置分布使其有調節毛細血管阻力的作用，它們的收縮可以調節肝內血流。

體內和體外研究都證實，在血管活性物質的作用下，HSC 產生的收縮力量足夠抵抗血竇的壓力。

一些血管活性物質特別是內皮素1，對HSC 的收縮作用較強；而其他的血管活性物質，包括NO、CO，則能夠使HSC 鬆弛。

在肝纖維化發展過程中，部分區域的血管紊亂造成了低氧的微環境，導致了新生血管的生成。

低氧誘導因子1α主要介導低氧誘導的血管發生反應，並且還能夠上調血管內皮生長因子（VEGF）和PDGF 的表達。

在低氧環境下，HSC 被活化，並且通過VEGF和PDGF 的信號作用於內皮細胞，從而在血管的生成中發揮作用。

對以上病理機制的干預，將有利於應對肝纖維化進程中由肝臟血液循環改建和門靜脈高壓造成的併發症肝纖維化是多種病因多種信號轉導途徑及分子導致的病理結果。

此外，氧化應激及免疫反應在肝纖維化中的作用也不容忽視，信號通路及分子機制的研究，有望為肝纖維化的治療提供分子靶點依據。

5 小結與展望

綜上所述，肝纖維化病理過程複雜，從靜息HSC的活化、ECM 的沉積以及肝纖維化的演進都涉及很多機制。

對其中的任何一個過程進行干預都將對肝纖維化的逆轉起著積極的作用。

近年來還有其他的一些研究領域包括腸道菌群的作用、組織中厭氧促炎微環境的建立、纖維化進展中表觀遺傳學的修飾以及纖維化進展中疤痕組織所占的比例對肝纖維化所起的作用，都日漸成為肝纖維化研究的熱門領域。

另外，一些研究表明，HSC的衰老能夠抑制肝纖維化。

此外，對HSC 的凋亡以及免疫清除機制的深入研究，都有可能成為肝纖維化治療的新策略。

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