Notch信號通路與肝纖維化

Notch信號通路與肝星狀細胞（HSC）活化

HSC位於Disse間隙內，正常HSC的胞質內有富含類維生素A的脂滴（肝內維生素A的含量高達體內含量的80%，在貯存和代謝維生素A中發揮重要作用），可調節血管和肝竇血流，並具有產生膠原酶的能力。

當肝受損時HSC被激活，轉化為肌成纖維細胞並分泌α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)、波形蛋白及結蛋白等，併合成大量的細胞外基質。

HSC的持續激活是肝纖維化發生髮展的關鍵環節，目前已經證實Notch信號通路與HSC的活化關係密切。

Notch1和TGFβ/BMP信號通路共同作用可以調控Hes1的基因表達，從而誘導HSC的活化。

在HSC-T6細胞系中，Notch3的胞內結構域（NICD3）與該細胞的α-SMA、Ⅰ型膠原（ColⅠ）等表達具有一致性，而當Notch3被小干擾RNA（siRNA）沉默後，α-SMA、ColⅠ的表達則無顯著增加。

同時體內實驗也證實，纖維化的肝組織中Notch3、Hes1、JAG1、α-SMA、ColⅠ的表達顯著增高。

通過免疫染色觀察發現CCl4大鼠肝纖維化模型肝組織的Notch1、Notch3、Notch4陽性細胞明顯增加。

研究發現，當靜止型HSC活化成為肌成纖維細胞時，Notch2、Notch3、Hey2的表達量顯著上升，而使用γ-分泌酶抑制劑後可以抑制HSC的活化過程。

提示Notch信號通路調控HSC的活化參與肝纖維化的進展，其中Notch3的高表達與HSC的活化呈正相關，選擇性干預Notch3可能成為治療肝纖維化的新途徑。

Notch信號通路與肝祖細胞（ HPC）活化

成年肝臟中存在可分化為肝細胞或膽管上皮細胞譜系的雙潛能HPC［12］。

當慢性肝損傷或成熟肝細胞再生受損時，HPC活化並可特化為膽管上皮細胞或肝細胞。

目前已證實在膽汁性肝纖維化中，新生的膽管上皮細胞可分泌TNFα、TGFβ1、PDGF、IL-1、IL-6、IL-8、單核細胞趨化因子1等多種促纖維化細胞因子，促進門靜脈周圍的成纖維細胞和HSC活化為肌成纖維細胞，合成大量的細胞外基質，導致肝纖維化的發生與發展。

Notch信號通路參與HPC活化。

研究發現Notch信號通路對未分化狀態下的HPC增殖有重要調節作用，其中Notch1、Notch2、Notch4受體對增殖有促進作用，而Notch3受體對其有抑制作用。

筆者前期研究結果表明，在膽管結紮誘導的大鼠肝纖維化模型中，Notch信號顯著活化並促進HPC向膽管上皮細胞分化，促進肝纖維化進展，採用DAPT（一種γ-分泌酶抑制劑）阻斷Notch信號後，HPC向膽管上皮細胞的分化明顯減輕，隨之肝纖維化程度明顯減輕。

提示Notch信號通路參與了膽汁淤積性肝纖維化的發生與發展，抑制Notch信號通路可抑制膽汁性肝纖維化的進展。

Notch信號通路與免疫調節

近期研究發現，免疫細胞如輔助性T淋巴細胞（Th）17、Th22、自然殺傷細胞（NK細胞）、自然殺傷T淋巴細胞（NKT細胞）等均參與肝纖維化的發生。

在肝纖維化進程中，以HSC激活為中心環節，Kupffer細胞、NK細胞、NKT細胞等免疫細胞通過合成分泌細胞因子、趨化因子等化學介質，構成影響HSC的免疫細胞-細胞因子-趨化因子免疫微環境，共同促進肝纖維化的進程。

Notch信號通路在免疫系統中的研究主要集中於淋巴細胞發育、髓樣細胞分化、巨噬細胞極化等方面。

研究發現，無論在體內還是體外，使用γ-分泌酶抑制劑DAPT干擾脂多糖激活的Notch信號通路均能夠抑制巨噬細胞分泌IL-1β 和IL-6，但TNFα的表達不變。

而使用γ-分泌酶抑制劑IL-CHO阻斷Notch信號通路，可以減少巨噬細胞IL-6的分泌，增加IL-10基因的表達。

研究表明，阻斷Notch信號通路可以減少Th1中IL-10的分泌。

在CCl4誘導的小鼠肝纖維化模型中，使用Notch信號通路γ-分泌酶抑制劑之後，經典活化型M1巨噬細胞減少而選擇性活化型M2巨噬細胞增加，表明Notch信號通路參與巨噬細胞的極化現象。

Notch信號通路參與肝纖維過程中的免疫反應，提示本信號對參與肝纖維化過程的免疫細胞有一定作用。

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引證本文：

ZHANG X, LIU P, MU YP. Relationship between the Notch signaling pathway and the development and progression of liver fibrosis［J］. J Clin Hepatol, 2018, 34(1): 181-183. (in Chinese)

張旭， 劉平， 慕永平. Notch信號通路與肝纖維化發生髮展的關係［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(1): 181-183.