專家預測可能為2018年最具潛力腫瘤免疫療法之一
文章推薦指數： 80 %
作者：何雅億 上海肺科醫院 腫瘤科
來源：腫瘤資訊
第二屆「35 under 35」CSCO-良醫匯2018優秀青年腫瘤醫師風采大賽評選活動」報名及篩選階段已正式結束！在眾多參與報名篩選的醫生中，有100位優秀青年醫生脫穎而出！他們將在近期進行三輪PK，展示青年醫生風采！第一輪為ASCO最新摘要解讀，候選人在主辦方指定的2018ASCO口頭報告專題中自由選擇一份口頭報告進行點評（如：背景，結果的評價，對臨床的意義，和其他研究的對照，優點和不足等等）,目前100位青年醫生在規定的時間內已將解讀提交，解讀很精彩，現展示出來，供各位品讀！歡迎轉發，讓更多的醫生同道看到青年力量！歡迎評論，發表您的見解，與青年醫師同台論道！
肺癌是目前全世界發病率和死亡率最高的惡性腫瘤。
除了傳統化療和靶向治療，近年來，以程序性細胞死亡蛋白-1（programmed cell death
protein-1，PD-1）單克隆抗體為代表的免疫治療顯著提高了患者的生存期，使患者5年生存率從4%提高到了16%。
但即使PD-1表達陽性的肺癌患者，使用抗PD-1單克隆抗體有效率也僅40%左右。
免疫治療仍有很多問題亟需探討，腫瘤免疫逃逸機制複雜，其他免疫檢查點的代償性表達可能是抗PD-1單克隆抗體療效不佳的機制之一。
淋巴細胞活化基因-3（lymphocyte activation
gene-3，LAG-3）是另一個重要的腫瘤免疫檢查點，其與PD-1/程序性細胞死亡蛋白-配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）可能具有協同作用。
今天，筆者將就以下幾點和大家就LAG-3作一介紹：
l 2018年 ASCO上的LAG-3
l LAG-3概述
l LAG-3與癌症
l LAG-3和PD-1的相關研究
l LAG-3展望
l 2018年 ASCO上的LAG-3
2018年ASCO大會上腫瘤免疫治療成為了重頭戲。
免疫相關報導中LAG-3也占了一席之地。
下面讓我們看看2018年ASCO大會上關於LAG-3的報導：
該研究是在轉移性乳腺癌患者中使用sLAG-3。
研究中，使用sLAG-3患者無4度不良反應；1、2度不良反應主要是注射部位反應，考慮主要與Eftilagimod alpha（sLAG-3）皮下注射方式有關，也是最普遍的不良反應（93%）。
sLAG-3治療不僅可增加患者體循環的單核細胞、樹突狀細胞和CD8 T細胞數量，提高其免疫活性，還可提高輔助T細胞干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）等細胞因子的分泌。
在15例患者中，7例部分緩解。
該研究是在不可切除或轉移性黑色素瘤患者中使用sLAG-3。
研究中，使用sLAG-3患者無4度不良反應；也沒有因為不良反應退出治療的患者。
18例患者中8 例患者腫瘤減小，其中 1 例完全緩解（該患者曾接受過 Pembrolizumab 單藥治療，疾病進展）。
該研究是在惡性腫瘤患者中使用LAG-3抑制劑單藥/聯合抗PD-1單克隆抗體。
從2018年ASCO上匯報的結果來看，該研究並不理想。
其中，使用LAG-3抑制劑單藥的134例患者中，無部分緩解。
使用LAG-3抑制劑聯合抗PD-1單克隆抗體的121例患者中，1例獲得完全緩解，11例部分緩解。
我們看到，2018年ASCO上關於LAG-3抑制劑的相關結果良莠不齊。
sLAG-3無論聯合化療還是免疫治療，療效都令人鼓舞。
LAG525的結果期待後續的更新報告。
l LAG-3概述
筆者及所在團隊自2015年開始對LAG-3進行研究，並就「LAG-3，癌症重要的免疫檢查點」進行了綜述[1]，概述了LAG-3作為另一個重要的腫瘤免疫檢查點，在腫瘤免疫逃逸中發揮的重要作用。
LAG-3位於人12號染色體（12p13.32），其與CD4基因相鄰，並有大約20%的同源性。
LAG-3可表達於T細胞、B細胞、自然殺傷（nature killer，NK）細胞和樹突狀細胞（dendritic cell，DC）表面。
LAG-3可通過和主要組織相容性複合物 II 類（main histocompatibility complex class II，MHC class
II）的結合，下調T細胞的活性。
另外，LAG-3也可增強調節性T細胞（regulatory T cells，Treg）內在抑制活性。
LAG3在腫瘤免疫中的作用非常複雜，可溶性LAG-3（soluble LAG-3, sLAG-3）可以促進DC磷酸化，使DC成熟，發揮抗腫瘤的作用。
l LAG-3與癌症
筆者對LAG-3在腫瘤中的相關研究進行歸納總結，如下[1]：
筆者及所在團隊就LAG-3在NSCLC中蛋白表達及其與PD-1/PD-L1的相關性進行了探索。
相關研究結果於2016年ASCO會議上壁報展示，並於2017年1月發表於JTO雜誌[2]。
該研究發現：LAG-3在非腺NSCLC高表達，且與PD-1/PD-L1的表達具有相關性。
LAG-3的表達與NSCLC患者預後密切相關，同時表達LAG-3和PD-L1的NSCLC患者術後復發早。
鑒於sLAG-3和LAG-3在腫瘤免疫中發揮的不同作用。
筆者及所在團隊就sLAG-3在NSCLC中的作用進行了探索，發現晚期NSCLC患者血sLAG-3濃度低，提出sLAG-3可能參與NSCLC的腫瘤免疫[3]。
l LAG-3和PD-1的相關研究
抑制LAG-3及PD-1能夠提高腫瘤免疫應答，一些腫瘤免疫相關的基礎研究也關注了LAG-3和PD-1的協同作用。
在這裡，和大家介紹兩個相關的基礎研究[4,5]。
1. Cancer Research：LAG-3與PD-1在腫瘤免疫逃逸中具有協同作用
該研究通過抗LAG-3和/或PD-1單克隆抗體治療，及LAG-3和/或PD-1基因敲除鼠兩種模型，驗證了LAG-3與PD-1在腫瘤免疫逃逸中具有協同作用。
2. Oncoimmunology：單一免疫檢查點抑制劑的使用會使包括LAG-3在內的其他免疫檢查點代償性增高
該研究也通過抗LAG-3和/或PD-1單克隆抗體治療，及LAG-3和/或PD-1基因敲除鼠兩種模型，提出單一免疫檢查點抑制劑的使用會使其他免疫檢查點代償性增高。
l LAG-3相關臨床研究
LAG-3相關治療最先被用於病毒感染性疾病，如流感病毒、B肝病毒感染等疾病。
隨著抗PD-1單克隆抗體抗腫瘤作用的證實，及LAG-3和PD-1在腫瘤免疫中可能具有協同作用，越來越多的研究者關注LAG-3與 PD-1抑制劑聯合的療效。
並有一些藥廠還開發了抗LAG-3與 PD-1的雙特異抗體。
筆者現整理LAG-3相關臨床研究如下：
l LAG-3展望
「天下武功，唯快不攻」！雖然今年ASCO大會上關於LAG-3的相關研究有一些報導，但是數據還是非常有限。
希望基於LAG-3的相關抗腫瘤藥物能更快地研發。
我們期待更多療效更佳、安全性更好的LAG-3相關藥物，使更多的腫瘤患者從中獲益。
也希望更多的學者聚焦LAG-3，進行轉化研究。
【溫馨提示】：如果您覺得何雅億醫生解讀的好，請在下方為他點讚並將文章分享給更多的同道！當然，您也可以在下方留下您的個人見解哦！
參考文獻
[1] He Y, Rivard CJ, Rozeboom L, Yu H, Ellison K, Kowalewski A, Zhou C, Hirsch FR. Lymphocyte-activation gene-3, an important immune checkpoint in cancer. Cancer Sci. 2016 Sep;107(9):1193-7.
[2] He Y, Yu H, Rozeboom L, Rivard CJ, Ellison K, Dziadziuszko R, Suda K, Ren S, Wu C, Hou L, Zhou C, Hirsch FR. LAG-3 Protein Expression in Non-Small Cell Lung Cancer and Its Relationship with PD-1/PD-L1 and Tumor-Infiltrating Lymphocytes. J Thorac Oncol. 2017 May;12(5):814-823.
[3] Yayi He,Yan Wang, Zhao Sha, Chao Zhao, Caicun Zhou, Fred R Hirsch. sLAG-3 in NSCLC patient serum. 2018 Oncotarget and therapy 已接受.
[4] Woo SR, Turnis ME, Goldberg MV, Bankoti J, Selby M, Nirschl CJ, Bettini ML, Gravano DM, Vogel P, Liu CL, Tangsombatvisit S, Grosso JF, Netto G, Smeltzer MP, Chaux A, Utz PJ, Workman CJ, Pardoll DM, Korman AJ, Drake CG, Vignali DA. Immune inhibitory molecules LAG-3 and PD-1 synergistically regulate T-cell function to promote tumoral immune escape. Cancer Res. 2012 Feb 15;72(4):917-27.
[5] Huang RY, Francois A, McGray AR, Miliotto A, Odunsi K. Compensatory upregulation of PD-1, LAG-3, and CTLA-4 limits the efficacy of single-agent checkpoint blockade in metastatic ovarian cancer. Oncoimmunology. 2016 Oct 28;6(1):e1249561.
責任編輯：腫瘤資訊小助手2
版權聲明
版權屬腫瘤資訊所有。
歡迎個人轉發分享，其他任何媒體、網站如需轉載或引用本網版權所有內容，須獲得授權，且在醒目位置處註明「轉自：良醫匯-腫瘤醫生APP」。
41本，27種腫瘤，63萬字的【腫瘤患者指南叢書】，趕緊掃描或識別下方二維碼，即可免費擁有！
