「進展」JAMA：從5項研究看睪酮替代治療的利弊權衡

儘管睪酮替代治療（TRT）的臨床應用日漸增加，但其心血管風險與獲益仍存在一定爭議。

近日，《美國醫學會雜誌》（JAMA）及其子刊《JAMA Internal Medicine》發表系列研究，探討了老年男性進行TRT對心血管事件、冠脈斑塊體積、認知功能、貧血、骨密度等多方面的影響，得出不一致結果。

心血管事件發生率降低

為探究TRT對心血管事件的影響，研究者開展了一項回顧性隊列分析，包括8808例曾接受TRT（ever-TRT）的患者及35527例未接受過治療（never-TRT）的患者，平均隨訪3.4年。

主要心血管事件包括急性心梗或冠脈血運重建、不穩定型心絞痛、卒中、心源性猝死。

接受睪酮治療後，患者血清中睪酮濃度由212 ng/dl提高到318 ng/dl。

就心血管事件而言，ever-TRT患者的發生率低於never-TRT患者（16.9/1000人 vs. 23.9/1000人）。

校正多種因素後，結果同樣如此，ever-TRT患者的心血管事件發生率明顯降低33%（HR 0.67，95%CI 0.62~0.73，P<0.001），卒中、心臟事件分別降低28%（HR 0.72，95%CI 0.62~0.84，P<0.001）、34%（HR 0.66，95%CI 0.60~0.72，P<0.001）。

此外，賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院開展了一系列雙盲研究（TTrials），共納入788例血清睪酮濃度較低的老年（≥65歲）患者，從骨密度、貧血、斑塊體積、認知四個領域分別進行多項試驗，分為兩組接受1年時間的TRT或安慰劑治療，旨在分析TRT的風險與獲益。

冠脈斑塊體積顯著增加

為探究TRT對冠脈斑塊體積的影響，研究納入170例血清睪酮水平較低的老年受試者，採用冠脈CT造影評估斑塊體積。

冠脈鈣化評分顯示，50.7%受試者的鈣化評分大於300，安慰劑組較TRT組鈣化嚴重（60.3% vs. 43.8%）。

1年後，TRT組非鈣化斑塊體積（41 mm³，95%CI 14~67 mm³，P=0.003）、斑塊總體積（47 mm³，95%CI 13~80 mm³，P=0.006）均比安慰劑組顯著增加。

研究期間，兩組均未發生主要不良心血管事件。

表1. 比較兩組的冠脈斑塊體積變化

認知功能未改善

研究者選擇493例年齡相關的記憶衰退者，按1:1的比例分組接受TRT或安慰劑治療，並於治療前、治療後6個月和12個月評估受試者的延時段落回憶、視覺記憶、執行功能和空間能力。

研究發現，睪酮水平低的老年患者，TRT不能改善年齡相關的記憶衰退及其他認知功能，兩組的延時段落回憶、視覺記憶、執行功能、空間能力均無明顯差異。

骨密度和骨強度顯著增加

211例老年患者按1:1的比例分組接受睪酮或安慰劑治療1年，通過CT測定受試者的骨密度（vBMD）和骨強度。

1年後，睪酮治療者的骨密度和骨強度均明顯增加。

治療組腰椎小梁vBMD、骨強度分別增加7.5%、10.8%，安慰劑組僅增加0.8%、2.4%（P<0.001）。

此外，治療組脊柱外周、髖骨小梁及外周vBMD均較安慰劑組顯著增加，且脊柱骨強度比髖骨強度增加明顯。

貧血改善，血紅蛋白濃度顯著升高

788例受試者中，126人診斷為貧血（血紅蛋白濃度≤12.7 g/dl），其中62人為不明原因的貧血。

研究者指出，經過12個月治療後，睪酮組54%的受試者、安慰劑組僅15%的受試者血紅蛋白濃度增加量≥1.0 g/dl。

不明原因的貧血者經睪酮治療後，58.3%不再貧血，安慰劑組僅22.2%（OR 17.0，95%CI 2.8~104.0，P=0.002）；已知病因的貧血者經睪酮治療後，60%不再貧血，安慰劑組僅14.8%（OR 9.4，95%CI 1.4~90.5，P=0.02）。

此外，血紅蛋白水平每增加1.0 g/dl，貧血者6分鐘步行距離增加8.3米，FACIT疲勞量表增加1分。

權衡風險與獲益

研究者之一——Peter J. Snyder教授認為，儘管部分試驗證實TRT可增強骨密度並顯著改善貧血，但需要警惕睪酮治療可能產生的心血管風險。

鑒於患者數量較少、治療及隨訪時間較短，尚不足以得出有臨床意義的結論，未來研究需要平衡TRT的風險與獲益。

美國俄勒岡Eric Orwoll教授認為，儘管Cheetham教授開展的回顧性分析樣本量較大，可信度仍有待商榷。

其入組患者的年齡普遍較輕（>40歲）且健康狀態較好，而老年人是心血管疾病的高發人群，年輕患者獲益於TRT並不能證明TRT的安全性。

因此，臨床醫師應充分告知老年患者TRT的風險與獲益。

未來需要進行更大樣本量的前瞻性隨機對照試驗，驗證TRT對心血管的影響。

參考文獻

1. Matthew J. Budoff, Susan S. Ellenberg, Cora E. Lewis, et al. Testosterone Treatment and Coronary Artery Plaque Volume in Older Men With LowTestosterone. JAMA, 2017;317(7):708-716.

2. Peter J. Snyder, David L. Kopperdahl, Alisa J. Stephens-Shields, et al. Effect of Testosterone Treatment on Volumetric Bone Density and Strength in Older Men With LowTestosterone: A Controlled Clinical Trial. JAMA Intern Med. Published online February 21, 2017.

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4. Susan M. Resnick, Alvin M. Matsumoto, Alisa J. Stephens-Shields, et al. Testosterone Treatment and Cognitive Function in Older Men With Low Testosterone and Age-Associated Memory Impairment. JAMA. 2017;317(7):717-727.

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6. Eric Orwoll. Further Elucidation of the Potential Benefits of Testosterone Therapy in Older Men. JAMA Intern Med. Published online February 21, 2017.

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編輯 田新芳┆美編 柴明霞┆製版 劉倩