溶瘤免疫療法開啟抗癌治療新時代

什麼是溶瘤病毒？什麼是溶瘤免疫治療？

簡單的說，溶瘤病毒是那些能感染腫瘤細胞，能在其中複製並直接誘導腫瘤細胞裂解的病毒。

溶瘤病毒治療的神妙之處是採用腫瘤特異性病毒進行系統化治療，在腫瘤組織中起破壞和擴散作用，但並不影響任何周圍健康組織。

病毒能天然定向到不同組織，但因強大的抗細胞凋亡作用，腫瘤細胞成為很多病毒的優良生長溫床。

溶瘤病毒能特異性攻擊腫瘤，在腫瘤內複製起破壞作用，代表著最有前景的一類癌症免疫治療藥物，被命名為溶瘤免疫治療。

溶瘤免疫治療的概念被認為是病毒誘導細胞死亡（免疫原性腫瘤細胞死亡（ICD））使免疫系統識別腫瘤細胞，並提供長期持久的抗腫瘤免疫。

由病毒和ICD一起產生的免疫應答能有效抗腫瘤。

病毒介導腫瘤細胞死亡的機制包括針對腫瘤細胞的直接毒性（細胞毒和溶瘤作用）、或是通過腫瘤旁效應（血管阻斷）和免疫效應功能（免疫治療）來間接清除腫瘤。

因此，對免疫治療機制的透徹理解將大大提高溶瘤病毒治療效果，該領域研究被稱為「溶瘤免疫治療」。

溶瘤免疫治療與免疫抑製藥物（為抑制初期抗病毒應答）和干擾免疫反應的治療型單克隆抗體等其它免疫治療聯用，有望提高有效性。

檢查點抑制劑CTLA-4 (Yervoy)和PD-1 (Opdivo和Keytruda)等有應用前景的單克隆抗體成功，開啟了為多種癌症提供強效和持久治療作用的免疫治療新時代。

溶瘤免疫治療可能在未來抗癌治療中扮演重要角色。

溶瘤病毒治療研究的沉浮

早在20世紀初期科學家就已經注意到感染性疾病有抗癌作用。

觀察到白血病或淋巴癌病人感染病毒後伴隨腫瘤緩解，顯示溶瘤病毒可能抗癌。

這些病例中，先前緩解後癌症往往迅速發展。

臨床也顯示出使用病毒後，表現出早期腫瘤和症狀緩解，隨後疾病惡化。

在這段時間很多研究都觀察到該現象，尤其是在麻疹病毒感染實驗中，這些發現為感染性疾病影響癌症進程提供了早期證據。

隨著實驗室組織培養方法的進步，加快病毒繁殖，進而加深了解病毒。

利用這些方法，可在實驗台上展開以病毒為治療藥物的研究。

研究開始就顯示出病毒優先攻擊並破壞癌症細胞系，顯示臨床應用潛力。

根據這些進展，開展了將病毒繼發性轉入動物的臨床前研究。

最早研究之一是俄羅斯遠東腦炎病毒在肉瘤動物模型中的作用，腫瘤被完全破壞。

但是，動物宿主也死於病毒感染相關疾病。

隨後在其它腫瘤細胞系中也得到陽性結果。

這些調查明顯說明，溶瘤病毒能攻擊其它物種的腫瘤細胞系，與病毒天然宿主感染相比，這種感染明顯更為輕微，並有望以跨物種感染方式來限制正常健康人體組織的感染。

但出於擔憂新獲嗜人類細胞的危險性以及流行病學影響，動物病毒的應用明顯減少。

再有，許多動物模型中有效結果並不總能在人類中重複。

不充分的前期準備甚至體液也用來治療病人，加深了公眾對該領域懷疑。

更甚的，至少從目前倫理標準看，離譜研究是將腫瘤細胞注射自願者體內，所有這些都帶來了安全問題。

早期發現相對安全病毒是使用新城疫病毒（Newcastledisease virus, NDV），緩解期超過10年。

農業和實驗室中的資料已表明NDV相對安全，僅引起包括結膜炎和喉炎在內的中度疾病。

由於安全性差，病毒作為抗癌藥物的研究在20世紀60年代興起後，一直衰落到90年代。

其它問題是人體對病毒自身保護性免疫應答（抗病毒反應）使得治療性病毒失效，這也解釋了為什麼一些免疫抑制個體反而能增強病毒誘導型抗腫瘤反應。

但即使在停滯期，也用人流行性腮腺炎病毒進行了重要臨床試驗，檢測了相對較大量癌症病人，顯示90位中的37位癌症患者出現保護性反應，腫瘤萎縮並低毒。

儘管這次試驗僅是一次相對不可控和粗糙的嘗試，但是結果表明大多數患者報告在使用了腮腺炎病毒後至少有一些反應，某些患者腫瘤萎縮甚至超過50%。

1981年獲得了第一個感染性病毒克隆。

伴隨基因工程浪潮，到90年代，病毒被再次認為是真正的抗腫瘤藥物。

在之前，病毒通過多次傳代培養，以能適應可複製到特定組織。

進行廣泛研究的是單純皰疹病毒（Herpessimplex virus，HSV），轉基因工程型HSV-1突變體缺乏病毒性tk基因，不能在不分裂細胞中有效複製但能在分裂細胞中複製。

HSV-1工程型病毒能破壞膠質母細胞瘤，證明其在體內效果。

對HSV tk突變體的研究是溶瘤病毒治療進入基因工程時代現代的轉型標誌。

值得讚賞的是，科學家們在基因水平上減少或操控病毒，確保病毒符合患者安全需求。

在HSV中，清除其神經毒性而保有腫瘤裂解能力尤為重要。

再有，出現感染併發症時能用有效的抗HSV藥物採取緊急治療，從而使得HSV-1成為良好載體。

已有報導引起腫瘤萎縮的案例，尤其在那些免疫缺陷病人中病毒能免受免疫攻擊。

腫瘤治療免疫方興未艾

對溶瘤病毒的研究貫穿整個20世紀，溶瘤病毒對免疫反應的影響引起了科研工作者強烈興趣，最先被注意到的是流感病毒。

目前已經明確了病毒誘導癌症細胞死亡類型如何為免疫細胞互作和輔助抗腫瘤應答提供理想環境的方式。

這種作用方式被稱為免疫原性腫瘤細胞死亡（immunogeniccancer cell death, ICD)，包含針對病毒和經凋亡、壞死、壞死性凋亡、細胞焦亡和自噬性細胞死亡等死亡腫瘤細胞產生的多種信號所誘導的固有和適應性免疫反應。

良好的病毒感染誘導型ICD具備克服腫瘤免疫抑制和逃避免疫細胞介導的腫瘤損傷等典型特點。

因此，溶瘤病毒被認為同時起直接的腫瘤細胞破壞和免疫治療的作用，這種作用交替產生，稱為溶瘤免疫治療。

溶瘤病毒也能與其他免疫治療聯用，通過協同治療引起所需的抗腫瘤應答。

溶瘤治療另一個重要方面是給藥方式。

到目前為止，瘤內給藥能滿足安全性，全身給藥的理想方式是靶向到轉移瘤。

採用後種方法的困難有溶瘤病毒抗體的產生（或血清中已存在的抗體互作）、補體快速清除或其它已存的針對病毒抗體的其它機制和無法穿透腫瘤。

ICD、病毒傳播、抗腫瘤應答和病毒活性之間的平衡很複雜，需要大量優化和檢驗不同的溶瘤病毒、治療方案及聯合治療（圖1）。

圖1：抗腫瘤治療效果需要抗病毒和ICD誘導型抗腫瘤免疫應答之間理想的平衡狀態。

刺激溶瘤病毒活性及ICD誘導型免疫應答需要初始免疫抑制。

儘管病毒擴散有助於更多ICD的誘導，但仍需要抗病毒反應以確保病毒能被清除。

溶瘤病毒經過基因工程改造有望具備上述功能