重度哮喘：下一個抗體藥物的必爭之地

2017年8月，CFDA正式批准諾華茁樂®（奧馬珠單抗）用於治療中至重度持續性過敏性哮喘，意味著我國的哮喘治療步入抗體藥物時代。

作為哮喘抗體藥物的老大哥，奧馬珠單抗已經在海外上市14年，2016年為諾華帶來近8億美元的年銷售額。

據估計，全球約有3.4億哮喘病人，哮喘藥市場約160億美元並將持續增長。

雖然當下抗體藥物只占三席，一個趨勢卻越來越明顯：抗體藥在哮喘尤其是重度不可控哮喘治療中的作用越來越重要，其市場份額也將越來越大。

面對紛繁的免疫系統和哮喘病理，哪些靶點更有可能成為下一個市場爭奪者？

哮喘：不能呼吸之痛

哮喘是一種呼吸道慢性炎症疾病，發病機制比較複雜，普遍認為是基因和環境因素共同導致。

該病的主要特徵是呼吸道超敏反應，可逆性氣流阻塞，支氣管平滑肌痙攣，以及呼吸道炎症，常見的症狀包括喘息，呼吸困難，咳嗽，胸悶等。

或許我們能從病人的自述中了解一下哮喘的痛苦：「像魚離開水」， 「像大象踩在胸口上」，「像枕頭狠狠捂在臉上」，「咳嗽到不能呼吸」，「每次發作都像和死神打了個照面」……很多病人因為哮喘失去了正常運動和工作的能力，生活質量急轉直下。

2014全球哮喘報告顯示，哮喘的發病率約為4.3%，這意味著全世界有大約3.34億人患有不同程度的哮喘。

預計到2025年，這一數字還將增長1個億，變成4.34億。

這一預測也不無道理，如果我們比較一下不同國家哮喘的發病率就會發現，通常已開發國家的哮喘發病率會比發展中國家/欠已開發國家高很多。

這意味著由於經濟條件的制約，在廣大發展中國家，有很多病人未能得到有效的診斷和治療，這其中也包括中國：2013年流病調查顯示我國哮喘發病率為1.24%，遠低於全球平均水平。

哮喘給社會和個人帶來很大的經濟負擔，據估算，發達經濟體每年在哮喘上的花費要占到其醫療總支出的1%到2%， 比結核和愛滋病的花費加起來還要高。

Source: Sears, M.R., Trends in the prevalence of asthma. Chest, 2014. 145(2): p. 219-225.

哮喘：200億美元市場

哮喘的治療一般遵循全球哮喘倡議（Global Initiative for Asthma, GINA）的階梯治療指南 （見指南圖）。

常用的藥物包括吸入型/口服型糖皮質激素（ICS/OCS）， 白三烯受體拮抗劑 （LTRA），長效β2 受體激動劑（LABA），短效β2 受體激動劑（SABA），長效毒蕈鹼受體拮抗劑（LAMA），茶鹼等。

抗體藥物也從2005年開始納入治療指南。

Source: 2017 GINA哮喘治療指南

由於龐大的患病人數和長久的病程，哮喘藥物一直是呼吸系統用藥的大頭。

2017全球哮喘用藥市場估計在200億美元左右，並將以每年2%的速度增長，於2022年有可能達到220億美元。

按藥物來看，長效β2 受體激動劑+糖皮質激素聯用吸入劑（LABA+ICS），或者兩者單用類的藥物主導著市場，幾乎占有一半的份額。

考慮到還有一些一天一用的超長效β2 受體激動劑（ultra-LABA）在研發中，未來五年內，這類藥物的市場地位會進一步得到鞏固。

LAMA占據市場第二的席位（18%）。

SABA作為常用的哮喘快速緩解劑，能占到大約6.5%的市場份額。

由於LABA+ICS的經典聯用面臨專利到期等問題，新的聯用劑型比如LAMA+LABA, LAMA+LABA+ICS等新組合跑步入場取代經典聯用。

一個明顯的趨勢是抗體藥物的迅速崛起，雖然現在全球市場上僅有四支哮喘抗體藥物，可以肯定的是這個比例和市場份額會持續快速的增長，5年預計可以達到22億美元。

Source: personal sources

抗體藥物：嚴重不可控哮喘病人的希望

大部分哮喘病人在現有的治療指南下病情可以得到很好的控制，但是有大約5%到10%患有嚴重或者不可控哮喘。

然而這一小部分病人的醫療支出卻能占到整個哮喘治療支出的60%以上，因為這部分病人的惡化率和住院率比較高，占用比較多的門診和急診資源。

具體到個人，嚴重不可控哮喘病人的花費要高於二型糖尿病、中風、或慢性肺阻病（COPD）。

有以下幾個因素導致了現有指南治療嚴重哮喘的局限性：

第一， 療效有限。

輕度到中度哮喘病人可以根據指南得到很好的管理，但是嚴重哮喘病人的死亡率和發病率並沒有得到有效的改善。

第二， 不良反應。

吸入型藥物有這良好的安全記錄，口服類的藥物更應該引起注意。

比如口服糖皮質激素更容易引起系統性的不良反應和潛在發病風險；茶鹼的治療窗又比較窄，耐受性差。

第三， 病人的依從性差。

據估計，大約有50%的兒童和30-70%的成人無法嚴格依從哮喘指南的治療方案。

這其中有多種原因，比如吸入劑的使用方法掌握不當、治療方案複雜、病人擔憂不良反應等。

第四， 存在合併症。

很多哮喘病人有肥胖、心血管疾病、過敏、吸菸等合併症，給治療帶來更多的挑戰。

通常情況下，合併症和哮喘會形成惡性循環。

由於抗體藥物直接針對哮喘發病的免疫機制，給很多嚴重不可控病人帶來了希望。

為了更好的了解抗體藥物的靶點，我們先來了解一下嚴重哮喘的炎症機制。

Source: Nature Reviews Drug Discovery 11, 958–972 (2012)

哮喘的炎症反應非常的複雜，涉及到呼吸腔內一系列的免疫細胞和炎症分子。

過敏性哮喘的觸發始於呼吸道上皮細胞在接觸過敏原後分泌白細胞介素25，33（IL-25， IL-33）,以及胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP），從而激活樹突狀細胞（DC）。

免疫原經過DC的處理呈遞給輔助性T細胞（Th0），後者分泌IL-4激活Th2輔助細胞。

Th2細胞被激活後釋放更多的IL-4和IL-13，從而促進B細胞產生免疫球蛋白E（IgE）。

Th2細胞分泌的IL-4和轉化生長因子β（TGFβ），還能激活Th9輔助細胞分泌IL-9，進而促進肥大細胞（mast cells）的生長。

被IgE結合了的肥大細胞可以結合抗原，引起細胞脫粒並釋放大量的化學中介物，比如組胺，攝護腺素，白三烯等，誘發支氣管平滑肌收縮並進一步刺激炎症反應。

Th2細胞還能分泌IL-5來保證嗜酸性粒細胞的存活和生長。

此外，Th17輔助型T細胞是非嗜酸性粒細胞哮喘發病中的一個重要角色，它能產生IL-17來募集和擴增中性粒細胞。

機製圖中紅色方框框出了臨床在研抗體藥物的靶點，我們將在下面詳細討論。

免疫球蛋白E（IgE）

如上所述，IgE在哮喘炎症反應通路上有著舉足輕重的作用，尤其對過敏性哮喘的發病。

2003年，諾華的IgE抗體，奧馬珠單抗（omalizumab, 商品名Xolair）作為第一個針對哮喘的抗體藥物進入市場，標誌著哮喘治療正式步入抗體時代。

奧馬珠單抗通過中和IgE來抑制免疫細胞的激活，降低T細胞抗原呈遞的效率，從而整體降低哮喘病人的免疫反應。

作為哮喘抗體藥物的老大哥，奧馬珠單抗已經在海外獲批14年，2016年為諾華帶來近8億美元的年銷售額。

2017年8月，CFDA正式批准奧馬珠單抗 （中文商品名茁樂®）用於治療中至重度持續性過敏性哮喘，意味著抗體藥物打開了我國哮喘市場的大門。

奧馬珠單抗的適應症為成年及青少年（12歲以上）中到重度持續性哮喘病人，且使用吸入型糖皮質激素（ICS）得不到改善的情況下，用作附加藥物。

臨床試驗顯示其作為高劑量ICS附加藥物可以顯著降低病人的惡化率，尤其是季節性過敏性哮喘，並可以提高病人的肺功能。

到目前為止，奧馬珠單抗已在全球範圍內積累了50萬病例並且保持著良好的安全性和有效性記錄。

由於奧馬珠單抗已處於其專利夕陽時期，諾華自己以及其他公司也在加緊新的IgE抗體的研發。

Source: clinical trial database

白細胞介素5（IL-5）

IL-5能促進嗜酸性粒細胞的分化和成熟，在嗜酸性粒細胞哮喘發病過程中起著關鍵作用，因此IL-5一直是哮喘治療的明星靶點，對於治療頑固性、糖皮質激素抵抗性哮喘的應用被給予厚望。

目前，針對IL-5的抗體已有兩款藥物獲得批准，分別為2015年獲批的葛蘭素史克（GSK）的美泊利單抗（mepolizumab，商品名Nucala），以及2016年獲批的梯瓦（Teva）的reslizumab（商品名為Cinqair）。

美泊利單抗被批准用於成人和青少年（12歲以上），reslizumab只被批准在成年患者中使用。

我們以美泊利單抗的臨床試驗為例，在嗜酸性粒細胞哮喘病人中（嗜酸性粒細胞計數大於300/微升），美泊利單抗顯著降低了病人的惡化率以及口服糖皮質激素的用量，而且病人入組前的嗜酸性粒細胞計數越高，效果越明顯。

IL-5結合其受體發揮作用，因此針對IL-5受體（IL-5R）的抗體也被用於治療哮喘。

今年11月，阿斯利康針對IL-5R的單抗benralizumab （商品名Fasenra）迎來了美國FDA的綠燈通行，用於治療12歲以上的嚴重的嗜酸性細胞哮喘，讓阿斯利康這一製藥巨頭也加入到哮喘抗體藥物的角逐中。

Source: clinical trial database

白細胞介素4和13（IL-4/IL-13）

IL-4和IL-13是兩個哮喘發病中重要的細胞因子，它們可以誘導B細胞產生更多的IgE，從而促使呼吸道粘液分泌增多、支氣管纖維化以及呼吸道超敏。

IL-4和IL-13在蛋白結構上有一定的相似度，它們都可以通過結合IL-4α受體和IL-13α受體形成的複合體去激發下游的分子通路。

目前已經有兩個針對IL-13的抗體藥物在三期臨床試驗，但是療效並沒有完全得到肯定。

由羅氏研發的lebrikizumab已經進行了兩個平行的臨床三期試驗：LAVOLTA1和LAVOLTA2， 但是兩個試驗得到的結果卻不盡相同。

LAVOLTA1試驗顯示lebrikizumab顯著降低了哮喘病人的惡化率，但是LAVOTA2試驗卻沒有達到同樣的療效。

此後，羅氏將lebrikizumab授權給Dermira，後者計劃將其發展為異位性皮炎藥物。

阿斯利康的IL-13單抗tralokinumab也在其中一個三期臨床試驗中未能達到首要終點。

輝瑞的IL-13單抗anrukinzumab已經在哮喘患者中做了二期臨床試驗，但是卻默默地從輝瑞的研發管線中消失了。

因此，IL-13抗體治療哮喘的有效性還需要更確切的臨床試驗結果來支撐。

IL-4受體（IL-4R）單抗在哮喘的臨床實驗中取得了不錯的結果。

2017年9月份，賽諾菲的IL-4Rα單抗dupilumab在其不可控持續性哮喘三期臨床實驗中，顯著降低了病人的惡化率，且明顯改善了病人的肺功能。

此外，能同時結合IL-4和IL-13的雙特異性抗體也已進入早期臨床試驗。

Source: clinical trial database

其他哮喘抗體靶點

哮喘免疫反應中的其他分子也極有潛力成為治療靶點。

這其中包括針對2型炎症細胞因子：IL-6，IL-9，IL-17，IL-23，IL-33，OX40配體（OX40L）和GM-CSF （粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子，gramulocyte-macrophase colony-stimulating factor）的抗體；

針對細胞因子受體：IL-2Rα，IL-17Rα，以及IL-33R的抗體。

其中一些單抗已經獲批用於治療其他疾病，比如daclizumab（IL-2Rα單抗）已經獲批用於治療多發性硬化症（MS），secukinumab（IL-17單抗）和brodalumab（IL-17Rα單抗）獲批用於中度至重度斑塊型銀屑病（plaque psoriasis）的治療。

這些藥物也在進行哮喘治療的臨床試驗。

Source: clinical trial database

生物標誌物：個性化診療的關鍵

嚴重和不可控哮喘的治療和管理一直以來都很具有挑戰性，病人常常具有很大的異質性，個體和個體間的差異很大，因此結合生物標誌物和抗體藥物的個性化治療勢在必行。

目前，常用的臨床試驗生物標誌物包括：血清IgE水平，呼出氣一氧化氮水平（fractional exhaled nitric oxide，FeNO），痰液細胞計數，血細胞計數（尤其是嗜酸性粒細胞計數），血清骨膜蛋白（periostin）水平等。

大多數情況下，我們需要至少兩個生物標誌物才能確認哮喘的分型和使用合適的抗體藥物。

總結

抗體藥物的出現，部分解決了藥物指南對嚴重不可控哮喘束手無策的尷尬，因為抗體藥物可以直接調節誘發哮喘的免疫。

目前批准用於治療哮喘的抗體種類主要是IgE單抗，IL-5單抗和IL-5R單抗。

抗體藥物療效的日益凸顯，IgE單抗和IL-5單抗已經被GINA列入指南，作為嚴重和不可控哮喘病人的附加療法，其市場必將進一步擴張。

當然其中一些靶點的研發路途相對坎坷，比如IL-4/IL-13類抗體，相繼默默的消失在大公司的研發管線中。

美國FDA專家也對IL-6抗體（sirukumab）治療哮喘給出了不推薦的意見，因為擔心其增加上呼吸道感染的風險。

另一方面，一些抗體比如IL-17單抗，IL-2Rα單抗，已經獲批用於治療其他疾病，如果它們在哮喘的臨床試驗中獲得成功，其獲批的速度一定會更快。

我們還應該注意到目前成功的抗體藥物只對嗜酸性粒細胞哮喘（多為2型炎症）療效確切，病人需要滿足一定的生物指標（如血液中嗜酸粒細胞計數大於300每微升）才可使用。

對於那些非嗜酸性粒細胞嚴重哮喘的病人，還沒有太好的抗體靶點。

另外，如何做到在調節免疫系統的同時又不增加上呼吸道感染帶來的惡化風險，也是研發過程中需要解決的問題。

可以肯定的是，在腫瘤抗體藥物戰場如火如荼的同時，哮喘領域競爭的烽火也將越燒越旺，必將成為呼吸系統藥物的必爭之地。

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本期作者：任曉遠

本科畢業於北京大學藥學院，於瑞典卡羅林斯卡醫學院獲得碩士和博士學位。

現就職於卡羅林斯卡醫學院，從事抗腫瘤和抗生素藥物研發相關課題，長期關注醫藥行業研發動態，同時擔任北歐華人創新創業協會秘書長。

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