採樣時間在氯氮平血藥濃度監測中的重要性

氯氮平是一種高效的第二代抗精神病藥，相比於其他抗精神病藥具有其獨特的優越性，尤其是在治療難治性精神分裂症方面。

然而，氯氮平的使用貌似是一把雙刃劍，氯氮平與幾種潛在的可危及生命的不良反應有關，如可增加心肌炎、腸梗阻以及粒細胞缺乏的發生風險，也正是因為如此，臨床上被處方氯氮平進行治療的，往往是對至少兩種其他抗精神病藥沒有響應的患者。

氯氮平的臨床使用

氯氮平可增加多種血液病的發生風險，如粒細胞缺乏，也是全世界精神科臨床使用氯氮平必須強制執行血藥濃度檢測的重要原因之一。

例如在歐洲，在氯氮平治療的最初18周內，必須每周進行白細胞（WBC）差異計數，治療18周後每月檢測。

氯氮平治療的副反應大多與氯氮平的劑量和血藥濃度沒有確定的關係，雖然在濃度高於350ng/ml（1071nmol/l；轉換因子3.06）時副反應的發生速率要加倍。

這也是臨床上建議的較低治療反應的閾值，也就是說在濃度>350ng/ml（1071 nmol/l）時，氯氮平治療的副反應就更容易發生。

然而，低血藥濃度的氯氮平通常又不足以控制症狀，導致治療失敗，出現病情復發或戒斷症狀，增加住院率。

對於氯氮平的上限濃度，目前還沒有達成一致，一些患者可能在更高的血藥濃度下才會出現藥物副反應，但是，氯氮平的警戒濃度水平為1000 ng/ml（3060nmol/l）。

作為氯氮平使用的安全閾值，高於該閾值，毒性暴發和CNS相關不良反應（例如癲癇發作）發生的風險增加。

這樣看來，服用氯氮平時對血藥濃度進行監測，是防止副反應發生的有效手段，雖然具體評估還需依賴臨床評價。

藥代動力學

此外，個體血藥濃度-劑量（C/D）之間的關係似乎有不可預測性，因為曾經報導過服用固定劑量氯氮平的患者C/D比例幾乎50倍變化的患者。

氯氮平的這個特性是因為其複雜的藥代動力學性質：氯氮平的吸收非常迅速，平均2.1小時（0.4-4.2h）即可達峰值血藥濃度，平均終端半衰期為12小時（6-26h）。

氯氮平被肝臟中各種細胞色素P450（CYP）酶廣泛代謝，主要由CYP1A2代謝為N-去甲基氯氮平（Norclozapine）和氯氮平-N-氧化物。

其中N-去甲基氯氮平是一種具有抗精神病和毒性作用的活性代謝物，可發生逆轉代謝再轉化成母體化合物。

代謝氯氮平的CYP系統會受到幾個因素的影響：吸菸、咖啡因、遺傳因素、炎症以及藥物-藥物相互作用。

許多藥物已經被證明對CYP系統的活性有影響：一些抗生素、抗抑鬱藥、抗驚厥藥、質子泵抑制劑（PPI）以及激素避孕藥（HC）等都被發現可顯著影響體內氯氮平水平。

除此之外，研究還發現了其他一些影響氯氮平水平的因素：性別、年齡和體重。

氯氮平血藥濃度檢測

因此，對於服用氯氮平進行治療的患者已經有了大量個體間和個體內C/D明顯差異的報導。

一項研究指出，氯氮平個體內濃度變化的主要原因可能是抽樣時間誤差。

研究認為，用於氯氮平治療藥物監測（TDM）的血液採樣應遵循指南，以便找到臨床相關性。

TDM是臨床上優化氯氮平治療的一個有價值且需要強烈推薦的手段，可以有效降低濃度依賴的毒性或復發風險。

雖然大多數醫院都有氯氮平12h樣品的標準化TDM，但對於氯氮平TDM可接受的採樣時間偏差卻沒有明確規定。

因此，往往採樣時間會偏離12h時間點達幾個小時，而這種採樣時間的偏離對臨床的影響則有待闡明。

為探明採樣時間偏離標準12h時間點1-2小時（±1-2h）對血清氯氮平（

s-clozapine）和N-去甲基氯氮平（s-norclozapine）濃度水平的影響，研究人員對46例診斷為精神分裂症的患者進行臨床研究。

46例患者使用穩定劑量的氯氮平進行治療，在給藥10-14小時的時間裡，每小時採集一次靜脈血（10h、11h、12h、13h、14h）。

Table

圖 1

在給藥後10-14小時（4小時）內，觀察到s-clozapine和s-norclozapine中值百分比值的微小變化，s-clozapine為-8.4％，s-norclozapine為+1.2%（如表格所示，點擊可放大）。

s-clozapine隨著時間推移有總體減少的趨勢，而s-norclozapine隨著時間推移變化趨勢不呈明顯規則（圖1）。

在採樣時間範圍里，s-clozapine變化顯著（P<0.01），

個體差異高達39.1%-42.8%；s-norclozapine個體差異達31.3%-38.4%；s-clozapine和s-norclozapine的最大個體差異分別為42.8%和38.4%。

與12h值相比，在偏差±2h的時間裡，對於s-clozapine和

s-norclozapine最大中值的差異分別為8.4%和7.3%（見表格）。

如圖

2和圖3，s-clozapine的最大個體差異為52.6%，而s-norclozapine的最大個體差異為105.0%。

s-clozapine的整體量級差異與年齡、體重指數以及慢性嗜鹼性粒細胞增多或單核細胞增多症等有顯著相關性。

圖 2

圖 3

結論

中位數百分比差異來看，在10-14小時時間內，採樣時間偏差對氯氮平TDM的影響似乎不太重要。

但是，在這個過程中依然可以看到大量個體差異，這就意味著氯氮平TDM需要堅持固定採樣時間。

•氯氮平和去甲氯氮平濃度在4h時間範圍內有顯著差異，儘管中位數百分比差異較小。

•一些個體表現出顯著的百分比差異，表明時間抽樣偏差可能影響TDM濃度。

•氯氮平差異百分比的大小與年齡增加、BMI降低以及慢性嗜鹼性粒細胞增多或單核細胞增多症顯著相關。

圖片來源：網絡

參考文獻

Jakobsen M I, Larsen J R, Svensson C K, et al. The significance of sampling time in therapeutic drug monitoring of clozapine[J]. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2016, 135.

作者：喬巴