腫瘤免疫治療新路徑：解開TIGIT「封印」，喚醒癌細胞殺手

6月18日，國際頂級期刊《自然》子刊《自然-免疫學》（Nature Immunology）雜誌在線發表了中國科學技術大學生命科學與醫學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質科學國家研究中心教授田志剛、孫汭課題組的研究論文Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity，該研究成果揭示了腫瘤發展過程中抑制性受體TIGIT可導致NK細胞耗竭，並證明抗TIGIT單抗可逆轉NK細胞耗竭並用於多種腫瘤的免疫治療。

伴隨研究論文同期發表的評論性文章給予該研究非常高的評價，「Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene」，檢查點抑制劑：自然殺傷（NK）細胞登場了。

基於卡控點(Checkpoint)的免疫治療已經成為腫瘤治療的一線手段，其中PD-1/PD-L1和CTLA-4的阻斷治療在臨床上取得了驚人療效，引起了腫瘤治療領域的一場大變革。

近日，國家食品藥品監督總局（CFDA）批准免疫檢查點抗體藥物PD-1抑制劑Opdivo在中國上市，用於治療成人的晚期或轉移性非小細胞肺癌，預示著中國正式邁入了免疫治療時代。

T細胞和NK細胞是機體殺滅癌細胞的兩大利器，而目前卡控點免疫治療主要以逆轉T細胞耗竭並進而增強T細胞的殺癌效應為主。

TIGIT（Tcell Ig and ITIM domain）作為一個新興的NK和T細胞共有的抑制性受體，已有臨床前研究表明，阻斷TIGIT與CD155的結合，可以逆轉腫瘤內殺傷性T細胞的耗竭，並抑制腫瘤的生長。

但是在腫瘤發展過程中，TIGIT是否對NK細胞耗竭有重要影響，以及靶向TIGIT的抗體可否逆轉NK細胞的耗竭並進而恢復NK細胞的抗腫瘤免疫功能，這些均是研究空白。

中國科學技術大學田志剛、孫汭教授課題組致力於解答這些問題。

在本研究中，研究人員在人和小鼠多種腫瘤模型中（黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌等），均發現，與腫瘤周邊的NK細胞相比，腫瘤內的NK細胞表面的TIGIT更多，致使NK產生的γ干擾素、腫瘤壞死因子等抗癌因子的能力顯著下降，還表現出凋亡的狀態。

這就意味著，PD-1抗體或CTLA-4抗體治療，有可能不能恢復大多數的NK細胞的戰鬥力。

幹掉TIGIT，就能恢復NK細胞活力

既然TIGIT與NK細胞的耗竭和腫瘤的進展相關，那麼幹掉TIGIT能拯救NK細胞嗎？

課題小組進一步將黑色素瘤細胞注射到TIGIT基因缺失（所有細胞都不表達TIGIT了）的小鼠體內發現，腫瘤浸潤殺傷性T細胞產生的腫瘤壞死因子變多了，絕大部分的NK細胞也在大量表達CD107a、腫瘤壞死因子等抑癌因子，極少有NK細胞發生功能耗竭，TIGIT缺陷小鼠的總體生存率顯著延長。

看來真是TIGIT在搗亂！

由於這種系統性的幹掉TIGIT，導致殺傷性T細胞裡面也沒有TIGIT了，所以這種良好的抗癌效果與NK細胞真的有關麼？可別是NK細胞「狐假虎威」了。

以此為基礎，研究人員只把NK細胞裡面的TIGIT基因敲掉，T細胞裡面的繼續保留，這種小鼠模型的生存期也是延長的。

同時，研究人員還構建了T細胞缺陷的小鼠，令人驚喜的是：即使是沒有T細胞，TIGIT抗體仍舊可以逆轉NK細胞的耗竭，延緩腫瘤的生長速度，縮小腫瘤的體積。

證實基於TIGIT的卡控點免疫治療完全依賴於體內NK細胞的存在及其正常的免疫功能。

最後，研究人員用靶向TIGIT的抗體試了試，發現阻斷TIGIT，可有效抑制小鼠腫瘤的增長，顯著延長荷瘤小鼠的生存。

且大部分NK細胞都能正常表達γ干擾素、腫瘤壞死因子等增強抗癌能力因子。

這意味著，抗TIGIT抗體能夠逆轉NK細胞的功能耗竭，增強NK細胞介導的抗腫瘤免疫應答。

同時，採用該TIGIT單克隆抗體治療成功的小鼠具有近乎終生的強效抗腫瘤免疫記憶，在無任何治療的情況下，對再次荷瘤具有強大的抵抗力。

TIGIT抗體簡直帥爆了！

簡單來說，靶向抑制性受體TIGIT的單克隆抗體可通過強化NK細胞的殺癌功能而行使對腫瘤的免疫治療，對擴展了解抗癌免疫細胞的類別範圍、新型卡控點的尋找、提升現有腫瘤免疫治療的療效均有重要意義。

參考資料：

[1] Qing Zhang, Jiacheng Bi. Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity[J]. Nature Immunology, 2018.

[2] Ana Stojanovic，Adelheid Cerwenka. Checkpoint inhibition: NK cells enter the scene[J]. Nature Immunology, 2018.