中國科大發現抗 TIGIT 單抗可逆轉 NK 細胞耗竭並用於多種腫瘤的免疫治療

6 月 18 日，自然出版集團旗下《自然 - 免疫學》（Nature Immunology）雜誌在線發表了中國科學技術大學生命科學與醫學部、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質科學國家研究中心教授田志剛、孫汭課題組的研究論文 Blockade of the checkpoint receptor TIGIT prevents NK cell exhaustion and elicits potent anti-tumor immunity，該研究成果揭示了腫瘤發展過程中抑制性受體 TIGIT 可導致 NK 細胞耗竭，並證明抗 TIGIT 單抗可逆轉 NK 細胞耗竭並用於多種腫瘤的免疫治療。

基於卡控點 (Checkpoint) 的免疫治療已經成為腫瘤治療的一線手段，其中 PD-1/PD-L1 和 CTLA- 4 的阻斷治療在臨床上取得了驚人療效，引起了腫瘤治療領域的一場大變革。

T 細胞和 NK 細胞是機體殺滅癌細胞的兩大利器，而目前卡控點免疫治療主要以逆轉 T 細胞耗竭並進而增強 T 細胞的殺癌效應為主。

該研究小組長期以來致力於尋找可導致另一殺癌利器——NK 細胞耗竭的抑制性受體，並驗證其可否作為腫瘤免疫治療的靶點（Checkpoint）。

TIGIT 作為一個新興的抑制性受體，在 NK 細胞高度表達，但是在腫瘤發展過程中，TIGIT 是否對 NK 細胞耗竭有重要影響，以及靶向 TIGIT 的抗體可否逆轉 NK 細胞的耗竭並進而恢復 NK 細胞的抗腫瘤免疫功能，這些均是研究空白。

課題組通過長期努力，在百餘株雜交瘤中獲得了幾株靶向小鼠 TIGIT 的高親和力、阻斷型單克隆抗體，在體外試驗中證實其對 TIGIT 受配體結合的強效阻斷效應及其對 NK 細胞的功能提升作用；繼而在人和小鼠多種腫瘤模型中（黑色素瘤、乳腺癌、結腸癌等），均發現腫瘤浸潤 NK 細胞高表達 TIGIT 並伴隨 NK 細胞的功能耗竭；進一步發現在 TIGIT 特異性缺失小鼠，不易發生 NK 細胞的功能耗竭，並因此阻滯腫瘤的發生髮展。

以此為基礎，採用抗 TIGIT 單克隆抗體對荷瘤小鼠進行卡控點免疫治療，證實基於 TIGIT 的卡控點免疫治療能夠逆轉 NK 細胞的功能耗竭，增強 NK 細胞介導的抗腫瘤免疫應答，有效抑制小鼠腫瘤的增長，顯著延長荷瘤小鼠的生存；同時，還證實抗 TIGIT 的卡控點免疫治療完全依賴於體內 NK 細胞的存在及其正常的免疫功能，清除 NK 細胞後該小鼠失去對卡控點免疫治療的療效；該研究還證實 NK 細胞是其它卡控點免疫治療方案（例如抗 PD-L1）取得療效的前提，NK 細胞缺失後會導致 CD8+ T 細胞快速耗竭，而 NK 細胞的存在能夠增強 CD8+ T 的效應功能；採用該 TIGIT 單克隆抗體治療成功的小鼠具有近乎終生的強效抗腫瘤免疫記憶，在無任何治療的情況下，對再次荷瘤具有強大的抵抗力。

綜上，靶向抑制性受體 TIGIT 的單克隆抗體可通過強化 NK 細胞的殺癌功能而行使對腫瘤的免疫治療，對擴展了解抗癌免疫細胞的類別範圍、新型卡控點的尋找、提升現有腫瘤免疫治療的療效均有重要意義。

該研究工作得到了國家自然科學基金、科技部、中科院的資助。

通訊作者為田志剛和孫汭，第一作者為中國科大博士張清。