Pd-1抑制劑之O藥誕生記：改寫抗癌歷史的免疫療法

繼今年6月獲批之後，歐狄沃（通用名：納武利尤單抗注射液，海外商品名：Opdivo，海外通用名：nivolumab）已於近日正式上市。

這意味著廣大肺癌患者已經能在家門口用上這款中國大陸地區首個且目前唯一獲國家藥品監督管理局批准用於肺癌治療的PD-1抑制劑了！毫無疑問，癌症治療進入免疫療法時代是一個里程碑事件。

今日，我們就一起來回顧這款新藥的不凡研發歷史。

圖片來源：百時美施貴寶中國

免疫系統與癌症

用免疫系統對抗疾病，至少有了300年的歷史。

據記載，在1718年，一名英國外交官的夫人在伊斯坦堡觀察到，「人痘接種」在當地非常流行。

這是指將天花患者的痘疤磨成粉末，或是直接從患者身上獲取膿汁，讓其接觸正常人。

當時的人們還不知道免疫系統的工作機制，但他們知道，這樣做能將天花高達30%的致死率降到1%-2%。

　▲「疫苗之父」愛德華·詹納

（圖片來源：See page for author [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）

不久後，人類在天花的預防上又取得了重大突破。

1796年，英國皇家學會會員愛德華·詹納（Edward Jenner）用實驗證明，牛痘能讓人類對天花產生免疫力——23名接種了牛痘的個體，哪怕再接受風險較高的人痘接種，都不會出現系統性的症狀。

詹納本人因此被譽為「疫苗之父」，他的發現更是啟發了後人對免疫能力的研究——1882年，埃黎耶·梅契尼可夫（Ilya Mechnikov）基於對吞噬作用的觀察，提出了首個關於免疫的完整理論；路易·巴斯德（Louis Pasteur）則發展了關於細菌致病的相應理論，也為人類帶來了狂犬病疫苗和炭疽病疫苗。

這些天才憑藉免疫學研究在全球獲得了顯赫聲名，相比之下，威廉·科萊（William Coley）醫生的名氣就要小得多。

但在當時的腫瘤治療領域，許多人都聽說過他的激進療法。

在對大量癌症病例進行分析後，科萊醫生髮現與惡性腫瘤相伴的感染，看似能帶來病情的緩解。

其中，由鏈球菌引起的丹毒症狀，與軟組織肉瘤的緩解之間，有著非常明顯的關聯。

於是，他決定給癌症患者注射細菌或細菌產物，緩解他們的病情。

▲現代不少科學家認為威廉·科萊醫生是免疫療法最早的開拓者之一

（圖片來源：See page for author [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）

1891年，科萊醫生在一名病情已無法通過手術控制的癌症患者身上，注射了鏈球菌。

如他想像中的一樣，患者的腫瘤尺寸變小了。

於是在接下來40年的行醫生涯中，他為超過1000名癌症患者進行了相近的治療，並聲稱在骨瘤和軟組織肉瘤上取得了傑出的療效。

但質疑的聲音從未停止。

一方面，部分注射了細菌或其產物的患者死於敗血症；另一方面，許多醫生也不相信簡單的細菌產物能在癌症治療上有什麼效果。

儘管科萊醫生最終被譽為「免疫療法之父」，但在當時，人們管他的療法叫做「科萊毒素」。

隨著放療與化療的發展，科萊醫生的療法逐漸被人遺忘。

癌症與免疫系統的第一次交鋒，就這樣草草收場。

PD-1：一個幸運的發現

許多重要的科學突破，最初往往來自於幸運的發現。

就拿牛痘疫苗來說，現在我們知道，活性得到削減的病原體是疫苗研發的良好出發點，而詹納當年用來接種的病原體，其活性已經得到了天然的「減活」，是一個極為幸運的事件。

在上世紀90年代，另一個偶然的發現，為後世帶來了深遠的影響。

▲本庶佑教授的課題組找到了PD-1

（圖片來源：By 大臣官房人事課 (平成25年度 文化勲章受章者：文部科學省) [CC BY 4.0 (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0)], via Wikimedia Commons）

當時的日本是全世界的免疫學研究重鎮之一，不少日本科學家發現了全新的細胞因子，鑑定出了它們的相關受體，並闡明了其信號通路，為免疫學的進展做出了重要貢獻。

京都大學的本庶佑教授就是諸多免疫學專家之一。

他的課題組探明了IL-4與IL-5的cDNA序列，並發現了在抗體形成過程中起到重要作用的AID酶。

在20多年前，他的課題組將注意力集中在了細胞的程序性死亡（programmed cell death）上。

一位叫做石田靖雄的研究生接過了這個項目。

他們獲得了兩種在特殊條件下，會發生程序性死亡的細胞系（LyD9，一種造血祖細胞；2B4.11，一種T細胞雜交瘤細胞），並做出了合理的假設：在細胞啟動程序性死亡的步驟，就會啟動相應的RNA與蛋白合成。

如果能找到這些RNA或蛋白質，也許就能發現在其中起到關鍵作用的基因。

順著這個思路，研究人員們篩選出了一系列可能參與程序性細胞死亡的cDNA，其中的第一個基因被命名為PD-1（programmed cell death protein 1）。

研究人員們隨後做了一系列的分析，確認了PD-1基因的表達模式。

通過這些數據，他們在論文中指出「PD-1基因的激活，可能參與到了經典的程序性細胞死亡過程中」。

由於PD-1在癌症免疫療法中的重要地位，這篇論文至今已被引用超過1600次。

但在當時，誰也沒有意識到這個發現的巨大臨床潛力。

PD-1，免疫系統，癌症

人類將PD-1與免疫系統掛起鉤來，還是幾年後的事。

在1999年，本庶佑教授的課題組決定在小鼠中敲除PD-1基因，看看它究竟有什麼功能。

有趣的是，缺乏PD-1的小鼠，有一半出現了紅斑狼瘡般的症狀，這是一種嚴重的自身免疫疾病。

研究人員們據此推斷，這些小鼠體內的免疫系統得到了異常激活。

也就是說，PD-1在小鼠體內，起到了抑制免疫系統的作用。

在與本庶佑教授的合作之下，Arlene Sharpe教授與Gordon Freeman教授隨後找到了PD-1的兩個配體PD-L1與PD-L2，並闡明了PD-1參與的信號通路。

研究表明，PD-1的確能抑制T細胞的功能，這也證實了本庶佑教授課題組的猜測。

更重要的是，研究人員們在一篇《Nature Immunology》的論文中指出，「在許多腫瘤細胞系中，PD-L1與PD-L2的mRNA水平都有所上調」，暗示了這條通路與癌症有著關聯。

▲在免疫療法問世的道路上，做出了重要科學發現的陳列平教授（圖片來源：耶魯大學官方網站）

而說到PD-1在癌症治療上的應用，就不得不提陳列平教授的名字。

1999年，他在梅奧診所的課題組率先發現了PD-L1（當時被稱為B7-H1）。

隨後，他的團隊用無可辯駁的證據，表明PD-L1對腫瘤的生存有至關重要的作用。

在2002年的一篇《Nature Medicine》論文里，他們又發現，黑色素瘤與肺癌等腫瘤組織上表達有PD-L1，且能夠促進腫瘤特異T細胞的凋亡，讓它們無法對癌細胞展開攻擊。

在一項關鍵的實驗里，研究人員們還在培養皿中表明，靶向PD-L1的抗體，能逆轉T細胞的這種凋亡！陳列平教授課題組在論文的摘要中富有前瞻性地寫道，「這些發現可能帶來基於T細胞的癌症免疫療法。

」

癌症免疫療法

事實上，這並不是人類首次想到通過免疫系統治療癌症。

早在半個多世紀前，諾貝爾生理學或醫學獎得主Frank Macfarlane Burnet博士就提出了癌症免疫監控的理論——據估計，每天人體內都會產生至多3000個癌細胞，而正是我們的免疫系統的監控與殺傷作用，才能預防它們形成腫瘤。

這個理論聽上去很吸引人，但鮮有人能對它進行證實。

用現在的眼光看，這絲毫不令人驚訝。

當時，常規的免疫療法專注於腫瘤特異的抗原。

一些科學家相信，一旦免疫系統接觸到這些抗原，就會像汽車踩下油門一般，引擎高速運轉，對腫瘤產生免疫殺傷。

但就如許多人指出的那樣，腫瘤患者體內早就產生了無數腫瘤特異的抗原，但理應早就把油門踩到最大的免疫系統，卻沒有起到應有的效果。

這是因為當時的人們還沒有意識到，要讓免疫系統成功生效，還需要移除掉它的「剎車」。

▲James Allison教授做出的發現，最終帶來了突破性的免疫療法Yervoy

（圖片來源：By Gerbil [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], from Wikimedia Commons）

1996年，德克薩斯大學的James Allison教授在癌症免疫療法領域做出了突破。

他的團隊發現，CTLA-4蛋白正是免疫系統的剎車之一。

而抑制CTLA-4的功能，果然能起到對抗腫瘤的效果——在小鼠體內，研究人員注射了抑制CTLA-4的抗體，並發現小鼠身上的腫瘤迅速縮小。

更可喜的是，這些小鼠似乎對腫瘤產生了免疫力，新植入的癌細胞無法在它們身上順利生根。

這項突破發表在了《科學》雜誌上。

圖片來源：《科學》

本庶佑教授等學者很快就意識到，PD-1可能也是一個類似的「免疫剎車」，陳列平教授的發現更是指明了一條可行的道路。

2002年，京都大學的本庶佑教授與湊長博教授合作闡明，在小鼠體內抑制PD-1通路可以極大地增強它們對腫瘤的抵抗力。

在PD-L1抗體的作用下，黑色素瘤細胞的生長得到了顯著的抑制。

而在缺乏PD-1的小鼠體內，黑色素瘤細胞更是被徹底壓制。

「這些結果表明……抑制PD-1與PD-L1的結合，有希望帶來針對特定腫瘤的免疫療法。

」研究人員們在論文摘要中寫道。

本庶佑教授知道，是時候把這項研究轉化為治療患者的新藥了。

穿越死亡谷

科學轉化從來不是一條簡單的道路，本庶佑教授邁出的第一步就遇到了挫折。

如同許多專注於科研的機構一樣，京都大學在專利申請上並沒有許多經驗，無法為他提供協助。

為此，本庶佑教授不得不依靠自己在業界的人脈，與小野藥品（Ono Pharmaceutical）合作，申請到了PD-1免疫療法的臨時專利。

但這並不意味著有醫藥公司就願意協助開發這款免疫療法。

儘管本庶佑教授信心滿滿，但卻在醫藥界四處碰壁。

當時，不少試圖用免疫療法治療癌症的臨床試驗都以失敗告終，包括與他合作申請專利的小野藥品在內，本庶佑教授接觸的所有日本公司都對這個想法表示懷疑，不願承接研發項目。

無奈之下，本庶佑教授只能將目光投向海外。

有趣的是，相隔一個太平洋的Medarex公司對此產生了濃厚的興趣。

總部位於普林斯頓的Medarex擁有業內先進的全人源抗體開發平台，正在尋找富有潛力的研發項目。

1999年，這家公司曾與James Allison教授達成合作，開發針對CTLA-4的抗體藥物（這款名為ipilimumab的抗體於2011年獲美國FDA批准上市，商品名為Yervoy，目前尚未在中國大陸獲批）。

Medarex的看好，也終於讓小野藥品下定決定參與到這個項目之中。

2005年，這兩家公司達成合作，共同推進這款免疫療法的臨床研發。

2009年，全球知名藥企百時美施貴寶（BMS）順利收購Medarex。

在這項眼光獨到的收購之下，以BMS-936558（後被稱為nivolumab）之名，這項免疫療法的研發得到質的飛越。

2012年，《新英格蘭醫學雜誌》上的一項研究引起了業界的廣泛關注。

在一項1期臨床試驗中，296名罹患不同類型腫瘤的患者接受了nivolumab的治療，並取得了前所未有的效果——在多種不同的腫瘤類型中，這款免疫療法都能起效。

在該研究中，非小細胞肺癌患者的緩解率為18%，而這一數字在黑色素瘤患者與腎癌患者中，分別是28%與27%。

更關鍵的是，病情得到緩解的患者，療效還很持久，部分患者緩解持續達1年以上。

《新英格蘭醫學雜誌》指出，這是過去30多年來免疫療法交出的最好成績。

次年，《科學》雜誌將癌症免疫療法列為「年度科學突破」。

▲癌症免疫療法被評為2013年「年度科學突破」（圖片來源：Jennifer Couzin-Frankel, (2013) Cancer Immunotherapy, Science, DOI: 10.1126/science.342.6165.1432）

Nivolumab（納武利尤單抗注射液，即歐狄沃）之後的研發進程，也沒有讓等待這款創新療法的患者們失望。

2014年7月4日，這款新藥在日本率先獲批上市，使其成為了全球首個獲得監管機構批准的PD-1抑制劑。

如今，它已在全球超過65個國家和地區獲批上市，為大量患者帶來了生的希望。

在晚期非小細胞肺癌的治療上，全球多個臨床試驗中取得的真實世界數據證實了其在不同國家患者中，具有一致的療效與安全性。

而在長期的隨訪中，經過歐狄沃治療的晚期非小細胞肺癌患者5年生存率達16%，明顯優於不到5%的過往數據。

加速來到患者身邊

在政府諸多利國利民的改革新政下，創新藥物審評審批方面取得了諸多突破性進展，海外新藥來到患者身邊的速度也在近年得到顯著提升。

2017年12月，《關於鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》出爐，在惡性腫瘤等疾病領域能取得明顯臨床優勢的創新藥品有望獲得優先審評審批。

歐狄沃從這些激勵創新的政策中獲益良多。

作為在中國大陸啟動的首個PD-1抑制劑關鍵3期臨床試驗，CheckMate-078所招募的患者90%來自這一地區。

預設的中期分析研究結果顯示，使用歐狄沃生存獲益顯著，與化療相比，歐狄沃可降低死亡風險32%；且無論PD-L1表達與否，所有鱗癌以及非鱗癌患者均能有生存獲益。

這也讓歐狄沃成為了首個經過3期臨床試驗證實，能為中國大陸地區經治晚期非小細胞肺癌患者帶來長期生存獲益的PD-1抑制劑。

這些數據與國際大型臨床試驗取得的成果一致，證實了歐狄沃在東西方人群中無顯著差異。

也是出於優異的中期分析結果，該研究在去年11月被數據監察委員會提前終止，並獲得中國國家藥品審評中心授予的優先審評資格。

今年6月15日，歐狄沃成為了在中國大陸地區首個獲批的癌症免疫療法，也是目前唯一獲批用於肺癌治療的PD-1抑制劑。

這距離百時美施貴寶在2017年11月為其遞交的上市申請，僅過了半年多的時間。

▲吳一龍教授是2017第十一屆藥明康德生命化學研究獎「傑出成就獎」得主

（相關閱讀：傑出成就獎 | 吳一龍：世界「肺癌剋星」中的首張華人面孔）

值得一提的是，肺癌是中國發病率最高的癌症，也是癌症死因之首。

CheckMate-078的首要研究者吳一龍教授指出，在獲批之後，「歐狄沃將為醫生及中國經治非小細胞肺癌患者提供新的治療選擇，並讓部分患者實現長期生存，具有劃時代的意義」。

造福更多中國患者

我們相信，在非小細胞肺癌適應症上的獲批，只是歐狄沃造福廣大中國患者的開端。

同樣是肺癌，今年8月17日，在美國FDA的批准下，這款重磅免疫療法成為了近20年來首個問世的小細胞肺癌免疫治療方案。

在肺癌之外，肝癌與胃癌分居中國癌症死亡原因的二、三位。

目前，歐狄沃尚未在中國大陸獲批治療肝癌與胃癌，但全球多項臨床試驗顯示，這款重磅療法同樣有希望給罹患這兩種癌症的患者帶來福音。

肝癌方面，nivolumab於2017年9月被美國FDA批准用於之前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者，這也是迄今為止全球肝癌治療中，唯一獲批的免疫腫瘤治療藥物。

支持其獲批的CheckMate-040研究顯示在之前已接受過索拉非尼的患者中，所有患者的中位總生存期（OS）達15.6個月，其中疾病穩定（SD）患者中位OS可以達到16.7個月。

在取得病情緩解（CR或PR）的患者中，其中位OS更長，至今仍未達到，長期獲益明顯。

在緩解持續時間（DOR）方面，治療組的數據能夠達到19個月，獲益同樣明顯。

而在未接受過索拉非尼治療的患者中，所有患者的中位總生存OS更長，達到了28.6個月。

緩解持續時間DOR為17個月。

在胃癌方面，nivolumab也同樣彰顯出了積極療效。

ATTRACTION-2臨床3期研究顯示，與安慰劑相比，nivolumab使患者死亡風險顯著降低了37%。

此外，nivolumab的客觀緩解率（ORR）為11%，緩解持續時間（DOR）為9.5個月。

值得一提的是，nivolumab的3-4級不良反應僅為10%，而因治療相關不良事件所致的停藥率僅為3%，與安慰劑組的2%相似。

在日本等多個東亞國家與地區，nivolumab已獲批治療不可切除的晚期或復發性胃癌。

縱觀全球，目前，歐狄沃已獲批17個適應症，涉及9個瘤種。

其與伊匹木單抗注射液（海外商品名Yervoy）構成的組合是全球首個獲得監管機構批准的免疫腫瘤藥物聯合療法，已在美國獲批治療黑色素瘤、結直腸癌、以及腎癌。

諸多紀錄之下，大量中國患者的未來可期。

從1992年藥物靶點的偶然發現起步，到2014年創新藥的首度全球獲批，再到2018年造福廣大中國患者，這款突破性免疫療法已經走過了26年的漫長道路。

在這裡，我們向基礎科學家、新藥研發人員、以及醫藥監管部門致以崇高敬意。

正是你們的努力、堅守、與創新，才讓諸多中國癌症患者迎來了改寫生命的全新機遇。