非小細胞肺癌中HER2擴增相關治療方法臨床試驗結果匯總

編譯：默然

來源：腫瘤資訊

《2017年第3版非小細胞肺癌NCCN 指南》中明確指出進行EGFR、ALK、ROS-1、MET、RET、HER2、BRAF、KRAS 基因的檢測，並提示了相關的用藥信息。

ERBB2(HER2)作為非小細胞肺癌的主要驅動之一，主要靶向藥物為阿法替尼和曲妥珠單抗，對埃羅替尼和吉非替尼耐藥，臨床用藥比較明確。

而HER2基因擴增的臨床用藥卻不是很明確。

為了給臨床用藥提供指導，小編整理了非小細胞肺癌與HER2擴增相關的臨床試驗。

1.背景知識

ERBB2(HER2)基因編碼受體酪氨酸激酶HER2，屬於人類表皮生長因子受體家族（HER）,該家族都是跨膜受體酪氨酸激酶，HER2能與HER家族其它成員配體結合形成二聚體,具有家族之中最強的激酶催化活性。

HER2基因擴增會導致自身形成同源二聚體，而不依賴配體結合。

HER2受體二聚化會誘導自身磷酸化並激活許多信號通路，包括細胞生存相關的PI3K/AKT/mTOR信號通路以及促進細胞增殖的Ras/Raf/MAPK信號通路，從而促進細胞惡性轉化。

HER2基因擴增在乳腺癌中非常常見,大概有20%的乳腺癌會有HER2基因擴增。

在多種腫瘤中，包含乳腺癌，胃食管交界癌，食管鱗狀細胞癌，胃癌等，HER2基因擴增與腫瘤預後差相關 [PMID:17208639，11248153，22751336，23426935，22154363]。

肺癌中HER2基因的變異主要是基因插入和缺失。

有文獻指出HER2過表達的非小細胞肺癌和小細胞肺癌預後更差，而HER2擴增與非小細胞肺癌的預後無關[PMID:21155183]。

FDA批准曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、拉帕替尼適用於HER2陽性乳腺癌的治療，批准T-DM1用於既往接受過曲妥珠單抗（單藥或紫杉醇聯合）治療的HER2陽性轉移性乳腺癌的治療。

批准曲妥珠單抗用於HER2陽性的轉移性胃腺癌和胃食管交界腺癌患者的治療。

《2017年第三版非小細胞肺癌的NCCN指南》推薦曲妥珠單抗和阿法替尼用於HER2突變的肺癌治療（推薦級別2B）。

2.臨床試驗

HER2基因擴增的非小細胞肺癌患者能否從抗HER2治療中獲益呢？有不少臨床試驗對此進行了研究，試驗結果有所衝突。

一項評估曲妥珠單抗聯合吉西他濱和鉑類化合物vs吉西他濱和鉑類化合物治療HER2陽性的非小細胞肺癌的有效性和安全性的隨機化，非盲，雙臂的Ⅱ期臨床試驗，619例進行篩選的患者，103例符合要求。

51例患者進行曲妥珠單抗聯合吉西他濱和鉑類化合物治療，50例進行吉西他濱和鉑類化合物治療。

兩組的有效率相同，響應率分別為36%和41%，中位進展時間為6.3月vs 7.2月，中位無進展生存期為6.1月vs 7月，在6例HER2 3+或FISH陽性的非小細胞肺癌患者進行曲妥珠單抗聯合吉西他濱和鉑類化合物治療效果特別好，響應率為83%和中位無進展生存期為8.5月。

曲妥珠單抗聯合吉西他濱和鉑類化合物治療是可接受的，沒有觀察到臨床獲益。

雖然HER2 3+或FISH陽性的患者可能從曲妥珠單抗中獲益，但是HER2 3+或FISH陽性亞型太少，不能提供明確的信息。

藥物代謝動力學實驗中沒有觀察到有無曲妥珠單抗有顯著影響 [PMID:14679114]。

一項研究曲妥珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑治療晚期非小細胞肺癌的Ⅲ臨床試驗中，56位進行篩選的患者中53例合格（22例（42%）HER2 1+,23例(43%)HER2 2+,8例（15%）HER2 3+），52例可評估患者中13例（24.5%）有響應（95% CI，13.8 -38.3）。

18例（35%）非小細胞肺癌持續進行曲妥珠單抗治療，中位無進展生存期為3.3個月，中位生存期為10.1個月，一年存活率為42%。

結果表明曲妥珠單抗聯合紫杉醇和卡鉑治療與紫杉醇和卡鉑治療的總生存期沒有區別。

但是非小細胞肺癌3+ HER2亞型能從曲妥珠單抗治療中獲益[PMID:14981103]。

一項研究鉑類為基礎的化療失敗後，曲妥昔單抗+多西他賽治療HER2陽性的非小細胞肺癌的II期臨床試驗，先進行曲妥昔單抗或者多西他賽治療，再進行曲妥昔單抗+多西他賽治療，13例（19%）患者HER2陽性（2+或3+）符合條件。

9例接受多西他賽單藥治療，只有1例有部分響應。

4例接受曲妥昔單抗單藥治療的無任何響應。

曲妥昔單抗+多西他賽治療部分響應率8%，疾病穩定23%，疾病進展46%，未評估疾病23%。

估計無進展生存期4.3月，總生存期5.7月。

治療是可以接受的。

但是目標群體在非小細胞肺癌中相對較少，試驗結果並沒有達到期望[PMID:14967075]。

一項研究一線化療失敗後的HER2過表達（HER2 2+或3+）的IIIB或者IV期非小細胞肺癌患者進行曲妥珠單抗治療二期臨床試驗，209例患者進行篩選，24例（11%）符合條件。

1例患者部分響應，1例患者由於肺部毒副作用死亡。

HER2過表達（HER2 2+或3+）的患者並沒有從曲妥珠單抗的治療中獲益[PMID: 15751020]。

HER2是EGFR家族成員之一，可能增強TKI的敏感性。

HER2基因的拷貝數（染色體多倍體和基因擴增，即FISH陽性）增加可能增強EGFR陽性患者對於吉非替尼的敏感性[PMID: 16051952]。

Dacomitinib是泛ERBB家族抑制劑，Dacomitinib 可有效抑制吉非替尼耐藥的NSCLC細胞增殖[NCT01774721]。

3.小結

乳腺癌中HER2擴增是非常常見的，臨床用藥相對比較明確。

FDA也批准的相應的靶向藥物，而HER2擴增在非小細胞肺癌中卻比較少見，這為臨床研究帶來一定的困難，相信隨著更大規模的相關的臨床試驗的進行，會帶來更有效的用藥信息。

參考文獻：

1. PMID:17208639

2. PMID:11248153

3. PMID:22751336

4. PMID:23426935

5. PMID:22154363

6. PMID:21155183

7. PMID:14679114

8. PMID:14981103

9. PMID:14967075

10. PMID:15751020

11. PMID:16051952