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口服緊急避孕藥的五大常規問題，你掌握了嗎？

2021-01-19

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摘要

緊急避孕措施主要用於無保護性行為、常規避孕措施失敗後的補救措施或預防被強姦後的非意願妊娠。

目前有關口服緊急避孕藥的使用在界內尚存在較多爭議，主要是因為大眾群體對緊急避孕藥相關謠言和錯誤觀念認識障礙所致，當然也受到政策制定者和健康策略提供者的影響。

這些障礙已經導致世界範圍內多地緊急避孕藥使用受限，同時也阻礙了女性獲得口服緊急避孕藥的正常途徑。

本文旨在向讀者提供基於循證醫學證據的口服緊急避孕藥在臨床實踐應用中遇到爭議時的指導性建議。

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關鍵詞：緊急避孕；醋酸烏利司他；左炔諾孕酮；性交後避孕措施

前言

緊急避孕可以通過口服激素類製劑或銅製的宮內避孕裝置來實現。

銅製宮內節育器有較高的避孕效果，失敗率小於0.1%。

不同於口服緊急避孕藥的是，宮內銅製節育器可以在受精前後均起到很好的避孕效應，且有較長的持續避孕效應。

但是，並非所有女性都青睞於銅製宮內節育器，同時也不是適用於所有女性，且受到供貨商家的限制。

因此，口服緊急避孕藥仍是目前常規避孕失敗後的緊急補救措施。

最早於上世紀60年代研製的高雌激素口服緊急避孕藥最終因為雌激素相關副作用發生率較高而被淘汰。

1974年，由炔雌醇和炔諾酮聯合作用的雌孕激素複合避孕方案（Yuzpe）被用作口服緊急避孕藥而投入市場，主要用於無保護性交後72小時內的緊急避孕。

自上世紀90年代開始，Yuzpe緊急避孕方案逐漸被左炔諾孕酮緊急避孕藥所替代，主要是由於左炔諾孕酮片在緊急避孕過程中的較低副作用和較高避孕作用。

（e藥熱點：eyaotop）左炔諾孕酮緊急避孕片的單用劑量（1.5mg）適用於無保護性性行為發生的72小時內。

儘管左炔諾孕酮緊急避孕的推薦適用時間是無保護性行為發生後的72小時內，但有證據表明對無保護性性行為發生後96小時內的女性同樣有顯著效果。

近年來，一種單藥劑量為30mg的孕激素受體調節劑——醋酸烏利司他也被作為緊急避孕藥引入市場。

一項納入兩個大型隨機對照試驗的meta分析研究結果發現醋酸烏利司他作為緊急避孕藥的效果顯著優於左炔諾孕酮緊急避孕片。

在1992年，另一個孕激素受體調節劑——劑量為600mg的米非司酮也被作為無保護性性行為後72小時內的緊急避孕藥投入市場。

後續臨床研究發現10-50mg之間低劑量的米非司酮片有著和大劑量米非司酮片相同的緊急避孕效果。

根據最新Cochrance系統綜述研究結果發現中等劑量的米非司酮（25-50mg）作為緊急口服避孕藥的效果最佳。

然而，僅有為數不多的幾個國家將米非司酮作為緊急避孕藥使用。

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—— 緊急避孕藥的作用機制 ——

緊急避孕藥的作用原理是什麼？

所有口服型緊急避孕藥均有延遲排卵的作用。

男性精子在女性生殖道內能夠存活5天左右，口服緊急避孕藥通過延遲卵子排出時間後使精子失去其受孕能力最佳時機從而導致受孕失敗達到避孕效果。

雌孕激素複合型避孕方案（Yuzpe）通過抑制或延遲排卵發揮作用。

有學者提出了一些有關Yuzpe推遲排卵作用的流行病學機制模型，但此類證據仍是非直接證據。

有部分研究報導了有關Yuzpe使用後子宮內膜的微觀形態和分子生物狀態的變化，但有關這些變化發生的實際臨床意義卻尚不清楚。

Yuzpe中的高劑量孕激素可能會通過增加宮頸黏液的粘稠度來降低精子的穿透能力，但這也並非對所有無保護性行為的女性有用。

目前尚未見到有關Yuzpe對精子或輸卵管功能有直接作用效應的研究數據。

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左炔諾孕酮型緊急口服避孕藥通過抑制黃體生成素（LH）峰的形成從而達到抑制卵泡生長或延遲卵泡破裂的作用。

所以，在LH峰生成之後再口服左炔諾孕酮型緊急避孕藥是沒有效果的。

體外研究結果證實，左炔諾孕酮片在發揮緊急避孕有效效應劑量下對精子的受孕能力和子宮內膜的容受性以及胚胎附著能力均無明顯影響。

儘管有體外實驗發現左炔諾孕酮有抑制輸卵管纖毛振動的幅度和輸卵管的肌性收縮功能，但都是在超藥理作用下才會發生的。

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當米非司酮劑量≥10mg時會延遲卵泡的生長發育及排卵功能，儘管最終無法阻止排卵的發生。

一項小型初步研究結果發現即使在出現LH峰後給予女性200mg大劑量的米非司酮仍不能持續性地阻斷排卵效應。

體外實驗證實達到緊急避孕藥效應量下的米非司酮片可能會起到抑制子宮內膜容受性和輸卵管肌性收縮和纖毛的振動幅度，但仍不會對精子功能和其受孕功能產生影響。

醋酸烏利司他通過抑制或延遲排卵來發揮緊急避孕作用，即使在出現LH峰後使用醋酸烏利司他仍能起到明顯的效果。

在出現LH峰之前使用醋酸烏利司他可以至少延遲卵泡破裂5天。

這意味著醋酸烏利司他較左炔諾孕酮片相比而言由更好的藥理作用時間窗，這也就證實了其在臨床試驗結果中的高效性。

醋酸烏利司他在緊急避孕藥效應劑量下的延遲排卵作用可能會導致子宮內膜發生一些免疫組織化學和分子形態學改變，但是其他體外試驗並未發現緊急避孕藥劑量下的醋酸烏利司他並不會干擾胚胎對子宮內膜的黏附功能。

藥理濃度下的醋酸烏利司他能夠抑制輸卵管纖毛的蠕動及其肌性收縮功能，同時也可以通過抑制精子的超活化和孕酮介導的頂體反應和鈣內流作用。

最近一項臨床研究（n=693）發現緊急避孕藥效應量下的醋酸烏利司他在排卵前的效果顯著優於排卵之後，這也進一步說明醋酸烏利司他對已經發生排卵女性的避孕效果不佳。

緊急避孕藥會導致流產或異位妊娠嗎？

從理論上講，任何一種緊急口服避孕藥發揮效應都是在妊娠建立之前，亦即在胚胎植入之前。

因此，緊急口服避孕藥避孕藥並非墮胎藥。

臨床試驗發現，使用緊急口服避孕藥後流產發生率並不會高於普通人群。

儘管有體外研究發現，緊急口服避孕藥會對輸卵管功能產生影響，但是一項系統評價的結果顯示口服緊急避孕藥後並不會增加異位妊娠的發生風險。

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—— 緊急避孕藥的有效性 ——

緊急避孕藥有效嗎？

由於受到倫理限制，目前尚無有關同緊急避孕藥平行對比的安慰劑隨機對照試驗。

所以，有關緊急避孕藥有效性結論的研究也是基於同未使用緊急避孕藥的人群對比而得出的。

在一項有關研究醋酸烏利司他和左炔諾孕酮片預防無保護性行為後妊娠效果的隨機對照試驗（n=1899例）中發現，醋酸烏利司他對意外妊娠的預防率為67%，左炔諾孕酮片僅為52%。

研究亦證實，在發生無保護性行為後越早使用緊急避孕藥，意外妊娠發生率更低，可能與女性尚未發生排卵有關。

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肥胖影響緊急避孕藥的效果嗎？

一項有關左炔諾孕酮片和醋酸烏利司他口服緊急避孕藥的二次隨機對照試驗研究發現肥胖（亦即BMI≥30kg/m2）會增加緊急避孕藥使用後的妊娠風險，且在左炔諾孕酮片組更為顯著，左炔諾孕酮片組和醋酸烏利司他組肥胖患者發生意外妊娠的風險分別增加4倍和2倍。

一項有關醋酸烏利司他的III期臨床試驗結果也得出同樣的結果。

然而，這些試驗的設計中均沒有提到有關BMI對緊急避孕藥效果影響的問題。

另外，之前有關左炔諾孕酮緊急避孕片的相關研究中並未專門研究BMI對妊娠率的影響。

最近，一項由世界衛生組織（WHO）進行的大型薈萃分析結果顯示發生無保護性行為後服用左炔諾孕酮緊急避孕片的肥胖女性較正常體重的女性而言，更易發生意外懷孕。

藥代動力學的實驗研究發現同BMI在正常範圍內的女性相比，肥胖女性在口服左炔諾孕酮緊急避孕藥後需要更長的時間達到外周血中穩定的血藥濃度水平，甚至需要2倍劑量才可以抵得上正常BMI女性體內的同樣效果。

相反的，醋酸烏利司他在女性體內的藥代動力學特徵不受肥胖影響。

目前，英國指南推薦對於體重大於70Kg或BMI≥26kg/m2的女性應該使用醋酸烏利司他或2倍劑量的左炔諾孕酮片（3mg）進行緊急避孕。

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—— 緊急避孕藥的安全性 ——

緊急避孕藥是否安全？

不同於複合型雌孕激素避孕藥（Yuzpe），左炔諾孕酮和醋酸烏利司他緊急避孕藥片很少出現副作用，且耐受性較好，且有關其誘發的嚴重毒副反應較為罕見。

有關醋酸烏利司他和左炔諾孕酮片使用後出現的常見輕微副作用如噁心、頭痛等並無差異，且在成年人和年輕人之間的發生頻率一致。

根據歐洲醫藥協會的推薦建議，醋酸烏利司他足夠安全，所以可以將其由處方藥變為非處方藥供有需求者自由購買。

歐洲許多國家已採納該條建議並廣泛開展。

緊急避孕藥的使用對妊娠有害嗎？

一項回顧性隊列研究結果發現左炔諾孕酮緊急避孕片的使用並不會增加胎兒致畸風險、妊娠併發症發生風險和其他不良妊娠結局發生風險。

有關醋酸烏利司他對妊娠結局影響的數據很少見，主要是因為服用醋酸烏利司他後發生意外妊娠者很少，無法進行較為全面詳盡的統計分析。

但是，目前已有的部分數據顯示使用醋酸烏利司他後並不會增加流產、異位妊娠或胎兒先天畸形的發生風險。

體外實驗的間接證據亦未發現使用緊急避孕藥效應劑量下的左炔諾孕酮片或醋酸烏利司他會對人妊娠滋養細胞的生命力造成影響。

緊急避孕藥對哺乳有影響嗎？

不建議在產後21天內使用緊急避孕藥。

對於哺乳期服用左炔諾孕酮片的女性仍可以繼續哺乳。

最近一項系統評價的研究結果顯示哺乳期使用僅含孕激素的避孕藥並不會對嬰兒產生不良影響。

所以指南建議在使用口服左炔諾孕酮緊急避孕藥後仍可以繼續哺乳。

目前尚未見到有關哺乳期使用醋酸烏利司他對產婦及新生兒結局的相關數據。

儘管醋酸烏利司他是一個親脂性的藥物，可能經乳汁分泌。

然而，經乳汁分泌的醋酸烏利司他的含量是極少的且不會對嬰兒產生明顯的副作用。

WHO和美國指南建議對於哺乳期口服醋酸烏利司他的女性僅需要丟棄掉用藥後24小時之內的乳汁即可。

有關另一個孕激素調節劑型緊急避孕藥——米非司酮口服後在乳汁中的代謝濃度測定發現只有不足1.5%的劑量經乳汁代謝。

所以，緊急避孕藥對哺乳期女性和嬰兒的影響是微乎其微的。

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緊急避孕藥是否增加危險性行為？

健康策略的提供者和使用者們認為將緊急避孕藥作為非處方藥會導致人們將緊急避孕藥作為常規避孕措施以及促使危險的和無責任感的性行為泛濫。

然而，循證醫學研究並未發現因為緊急避孕藥的出現而導致女性棄置原來傳統的避孕方法。

另外，緊急避孕藥的出現貌似也未增加無保護性行為的發生頻率和性傳播疾病的感染率。

在同一周期中口服緊急避孕藥超過一次是否安全？

因為只有在服用緊急避孕藥後才能延遲卵泡的生長發育和破裂，所以在同一周期中發生多次無保護性行為的女性勢必會增加其意外妊娠的風險。

有研究發現女性在同一周期中發生多次無保護性行為比只發一次無保護性行為者意外妊娠風險增加3-4倍。

基於左炔諾孕酮片和醋酸烏利司他的半衰期，在同一周期發生多次無保護性行為者重複口服緊急避孕藥的間隔應大於24小時。

研究發現每年無保護性行為者同一周期中重複使用緊急避孕藥意外妊娠發生率為11/100。

由於左炔諾孕酮和醋酸烏利司他緊急避孕藥的毒副反應發生率較低，所以同一周期中再次或多次發生無保護性行為後重複口服緊急避孕藥也是無奈之舉中最有效的方法了。

然而，婦女應該被告知，同一周期內重複使用緊急避孕藥的效果遠遠不如常規避孕手段有效，且可能導致不規則陰道出血。

在一項有關醋酸烏利司他在緊急避孕藥效應劑量下的研究發現，8周內同一周期中每隔5-7天口服一次醋酸烏利司他，女性的排卵會受到抑制，但不能完全避免，最終還是有很多女性排了卵，這會導致不規則的陰道出血。

對重複使用緊急避孕藥的患者檢測肝功能、血常規、凝血功能均未見異常。

歐洲醫藥協會對既往的數據進行評價，結果發現同一周期中多次重複使用醋酸烏利司他是安全的。

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—— 緊急避孕藥使用後的常規避孕問題 ——

女性可以在使用緊急避孕藥後使用常規避孕措施嗎？

對於使用緊急避孕藥後仍有性活動的女性，儘快開始有效的常規避孕方法（非緊急避孕法）是很重要的。

對於有計劃生育要求的女性，在使用緊急避孕藥之後可以繼續使用其他常規避孕措施。

一項來自瑞典的研究報告，超過一半使用醋酸烏利司他作為緊急避孕藥的女性在接下來的6個月使用其他常規避孕措施，未見不良反應報導。

在使用緊急避孕藥後「儘快開始」使用激素避孕藥是否安全？

指南建議在使用左炔諾孕酮緊急避孕藥後可以立刻開始使用常規孕激素類避孕藥開始避孕，主要是因為左炔諾孕酮和常規的激素避孕藥之間沒有交互作用。

然而，醋酸烏利司他作為孕激素調節劑，從理論上講可以與含孕激素的避孕藥競爭孕激素受體，影響常規避孕藥的效果，這一點在其他孕激素調節劑中也有所提到。

兩項生物醫學研究稱醋酸烏利司他對激素類避孕藥的影響環節主要出現在優勢卵泡出現時。

所以，建議在服用醋酸烏利司他至少五天之後再使用常規激素類避孕藥。

儘管美國指南的建議應該在徹底排除妊娠後在使用左炔諾孕酮宮內釋放系統（曼月樂環），仍有不少數據支持在緊急避孕藥使用後儘快使用曼月樂對女性患者的避孕效果很不錯，這一點還需要更多研究來證實。

展望：是否能研發出更高效的緊急避孕藥？

攝護腺素在卵泡破裂中起關鍵作用。

已有初步研究數據發現在左炔諾孕酮緊急避孕片中加入美洛昔康（一種攝護腺素抑制劑）會增強其抑制排卵的藥效，但在醋酸烏利司他中加入美洛昔康是否會增加其作用效果目前尚不明確，需要進一步臨床藥理試驗的論證。

「抗孕劑」是上世紀80年代由避孕學者們提出的有關在已經排卵後預防或破壞黃體末期、孕早期的孕激素拮抗藥物。

米非司酮和米索前列醇組合起來可能發揮到此作用，已有部分國家允許將此方法作為緊急避孕方案。

結論

本文提供了循證醫學證據支持下的緊急避孕方案（見表1）。

有關緊急避孕藥的謠言和錯誤觀念阻礙了緊急避孕藥在婦女群體中的獲取和使用。

最佳證據表明，口服緊急避孕藥通過抑制排卵發揮作用，有效性和安全性高，也不會導致女性廢棄常規的避孕方案或增加性傳播疾病的盛行。

所以，大家的主要爭議在哪裡？所有不願意妊娠的女性都希望在發生無保護性行為後能再有一次補救機會，我們需要尋找有效性最大化的緊急避孕方案。

首先，需要考慮到銅製宮內節育器為最有效的緊急避孕措施。

更重要的是，應該建議女性在同一周期中避免口服緊急避孕藥後再次或多次發生無保護性行為，儘快尋求高效的常規避孕手段。

對於使用緊急避孕藥的同時或緊接著口服其他常規激素類避孕藥的有效性及安全性、肥胖對緊急避孕藥的影響等問題有待更多研究來證實。

最後，女性需要一款更高效的口服緊急避孕藥，能在排卵發生之後依然預防意外妊娠的發生。

這類緊急避孕藥要能夠預防著床的發生，也可以為一種貫穿女性整個月經周期中的抗孕激素製劑，儘管這一觀點尚存在爭議。

表1緊急避孕措施（根據有效性由弱到強排序）

方法&方案	藥物屬性	無保護性交發生後使用的有效時間	作用機制	注意事項
Yuzpe方案（炔雌醇100ug+炔諾孕酮1mg,間隔12小時服用）	雌激素+孕激素	72小時內	抑制或延遲排卵	需要多次多片服藥噁心及嘔吐副反應嚴重
左炔諾孕酮1.5mg單藥	孕激素	72小時內（官方）96小時內（非官方）	抑制或延遲排卵	較Yuzpe副反應減輕、效果更好單次單劑量用藥
醋酸烏利司他 30mg單藥	孕激素受體調節劑	120小時內	抑制或延遲排卵可能干擾精子功能可能干擾輸卵管功能	較Yuzpe副反應減輕單次單劑量用藥較左炔諾孕酮效果更好
米非司酮25-50mg 單藥	孕激素受體調節劑	120小時內	抑制或延遲排卵可能干擾子宮內膜容受性可能干擾輸卵管功能	較左炔諾孕酮效果更好僅在少數國家作為避孕藥使用
銅製宮內節育器	宮內避孕裝置	120小時內	通過對精子和卵子的銅毒性預防受精改變子宮內膜形態預防著床	一直要使用到排除妊娠或作為常規常規避孕措施使用