p53 gene - 專業名詞

降解(degrade) 速度較慢，而造成異常p53 蛋白大量累積，此便稱為p53 的過度表現(overexpression)，而此可由病理免疫螢光染色的方法偵測出來。

另外p53與前述APC 基因均 ... 回專業名詞列表 ( p53gene )  目的： 2002年諾貝爾醫學獎得主「西德尼.布瑞納」、「約 翰.蘇斯噸」、「羅柏.霍維茲」指出：五成以上的癌症 病例裡，一種名叫“p53腫瘤抑制者”的死亡基因都出了 問題。

p53基因是一種腫瘤抑制基因，正常情形下p53基因可 抑制突變細胞的繼續分裂。

但當它發突變時，細胞內的 正常調控就失調，造成細胞的不當增生，尤其是癌症的 發生與擴張。

例如乳癌的發生與這基因突變有相當關 係，如果p53基因突變，日後乳癌復發的機會將大為增 加。

除了乳癌外，膀胱、腦部、子宮頸、鼻咽、食道與 甲狀腺癌等，都和p53有相當的關係。

p53基因位於第17對染色體短臂上(17p13.1)，全長約 為2Okb(Kilobase)，共有11個表現子(exons)。

第一 個表現子為非譯碼區(non-codingregion)。

p53的訊 息RNA(messengerRNA;mRNA)約2.8Kb，可轉譯 (translation)成由393個胺基酸所組成的蛋白。

p53蛋 白為位於細胞核內的磷酸蛋白(nuclear phosphorprotein)，野生型(wildtype)蛋白的半生 期(halflife)只有約20分鐘。

而點突變的p53蛋白 則有較長的半生期，可達數小時的久，所以在p53基因 一個或兩個對偶基因(allele)發生刪除(deletion)的 細胞中p53蛋白的量固然會降低，但在p53基因點突 變的細胞中，也會因點突變的p53蛋白有較長的半生 期。

降解(degrade)速度較慢，而造成異常p53蛋白 大量累積，此便稱為p53的過度表現 (overexpression)，而此可由病理免疫螢光染色的方 法偵測出來。

另外p53與前述APC基因均具有顯性負作 用(dominantnegative)，即當對偶基因中有一個p53 發生點突變時，它會與正常p53蛋白相結合，而使 p53蛋白喪失正常功能。

p53蛋白究竟如何抑制腫瘤發生?它確切的機制至今仍 不十分清楚。

p53基因缺失的小老鼠(p53gene knockoutmice)胚胎可以正常發育，但出生後幾週有的 小老鼠便會得到腫瘤，6個月的後，幾乎所有基因缺失的 小老鼠都會得到腫瘤或死於腫瘤，顯示p53並不是胚胎 發育(development)的必要基因，但卻在腫瘤發生上具 有絕對的重要性。

由p53蛋白的一級結構(Primarystructure)來 看。

它胺基酸序列中有5個區域在不同種生物間它有高度 保留性(conserve)，這5個高度保留區域也是腫瘤組織 中基因發生突變的集中點(hotspot)。

顯示這5個區域 在p53蛋白的功能上扮演極重要的角色。

在靠近p53 蛋白胺端(amino/Nterminus)的部份有一酸性區 (acidicregion)，具有轉活化(transactivation)的能 力;在羧瑞(carboxyl/Cterminus)則具有與DNA結 合DNAbinding的能力。

由這些生化特性以及實驗結果 得知，p53為一個轉錄因子(transcrlptionfactor)。

可 以與特定的基因結合而控制該基因的表現。

例如，mdm- 2(muringdoubleminute2)為p53蛋白的作用基因 (targetgene)，即p53蛋白會刺激mdm-2基因的表 現。

而一旦mdm-2基因產量多時。

又會對p53基因產 生負回饋(negativefeedback)的控制。

有研究顯示， 約有30肉瘤(sarcoma)的mdm-2有multiplecopies 的現象。

此種mdm-2放大會抑制p53的促使細胞週期 停在Gl的作用，因而造成癌症"。

p53蛋白與細胞週期的關係是近年來的另一項研究焦 點。

p53蛋白可以活化(turnon)WAFI/CiPI基因， 使的表現，此基因產物稱為p2l。

cyclin依賴型磷酸酵素(cyclin-dependentkinase) 的功能會因為與p21結合而被抑制，因而阻止細胞週期 進行。

同時我們也發現p53基因在放射線(radiation) 引起小老鼠胸腺細胞(thymocyte)的凋亡 (apoptosis)過程中為一個非常必要的因子。

若將p53缺 失的細胞經由致癌基因轉形(transform)的後再以抗癌 藥物處理。

細胞同樣不會進行自然死亡。

所以，p53不 僅是一個腫瘤抑制基因，它對細胞週期的進行與癌症在 臨床上的治療也都具有相當深遠的影響，無怪美國科學 雜誌(Science)會以p53為1993年的年度分子。

p53 基因突變是在人類癌症中最常見的一種基因變化。

而在 大腸直腸癌中比例更高達上70%。

在p53突變的預後意 義的分析方面，目前大部分的研究均顯示它為大腸直腸 癌的一項不良的預後因子。

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