樹突細胞免疫治療癌症治療新契機癌症免疫療法是一個快速發展 ...

因此，其他種類的免疫治療仍被大量需求，所幸我國衛福部在2018年通過『細胞治療特管辦法』，其中的「自體免疫細胞治療」就是方法之一；而樹突狀細胞(Dendritic Cell, ...      公會簡介業務服務委員會學術演講民眾服務西醫總額防癌系列特約名店聯絡我們 臺中醫林第106期   首頁|臺中醫林第106期|樹突細胞免疫治療癌症治療新契機癌症免疫療法是一個快速發展的領域，然而，何時介入癌症治療？如何結合傳統癌症治療？有沒有預測性生物標誌物於指導細胞治療決策？ 理事長的話 臺中市醫師公會第廿六屆團隊注入新血輪 臺中市醫師公會第廿六屆理監事服務團隊報到 醫心關懷一心防癌第十五屆臺中市防癌協會新團隊 承擔與責任強化秘書處功能改善醫師執業環境 防疫物資最前線醫師公會總動員 心事誰人知!!!在抗疫中堅守崗位承受壓力讓社會更理解醫師對抗病毒的風險和付出 醫師公會的角色〉〉協同作戰團結防疫前線診所保衛後方大醫院 新型冠狀病毒看診風險評估 COVID-19大流行社區防疫大考驗 一個基督徒醫師的浪漫傅雲慶:做個創造別人價值的人 AI醫療INGAI時代就是大整合時代 AI醫療中榮三箭齊發研究‧合作‧應用播種AI文化 中國醫藥大學附設醫院搶攻醫療智能4.0時代AI醫療輔助診斷系統落地與醫師合作讓看病更有溫度 智慧醫療跨領域跨機構合作應用中山附醫智慧醫療平台三面多贏 胰臟癌有新武器可接續治療 舒眠中進行單孔胸腔鏡手術 樹突細胞免疫治療癌症治療新契機癌症免疫療法是一個快速發展的領域，然而，何時介入癌症治療？如何結合傳統癌症治療？有沒有預測性生物標誌物於指導細胞治療決策？ 林醫師/曾太太孩子的媽 斜槓人生我當上了朴子高明寺董事長 南極極致的深沉靜謐李茂盛院長伉儷2020南極之旅 新社有青一起探春去吧! 春光   樹突細胞免疫治療 癌症治療新契機 癌症免疫療法是一個快速發展的領域，然而， 何時介入癌症治療？ 如何結合傳統癌症治療？ 有沒有預測性生物標誌物於指導細胞治療決策？ 圖‧文/張伸吉 中國醫藥大學附設醫院細胞治療副主任   自從1890年代WilliamColey發表最早的癌症免疫療法以來，利用人體免疫系統消除癌細胞一直是醫界努力的目標[1]。

過去的十年中，免疫檢查點抑制劑（ImmuneCheckpointInhibitor,ICI）的發展，實現了免疫癌症治療的可能性。

ICI的成功，更刺激了近期免疫細胞療法的大量研究。

然而我們發現，ICI仍有兩大限制：1.免疫相關毒性，造成明顯的毒性；2.僅部分患者有治療反應[2,3]。

因此，其他種類的免疫治療仍被大量需求，所幸我國衛福部在2018年通過『細胞治療特管辦法』，其中的「自體免疫細胞治療」就是方法之一；而樹突狀細胞(DendriticCell,DC)更是其中抗癌專一性最高的免疫細胞治療，這篇文章就要來談談DC在實體癌治療的角色與臨床觀察。

  樹突狀細胞 免疫反應的吹哨者   自從Steinman在1973年發現樹突狀細胞(DC)，就清楚地知道DC是免疫系統中的抗原呈遞細胞[4]。

DC散佈在全身，不斷監測周圍環境中的抗原和危險信號。

一旦受到刺激，它們就會成熟並遷移到淋巴樣器官，在那裡DC啟動免疫系統多種免疫防禦細胞，包含T細胞、B細胞、自然殺手細胞[5]。

簡單來說，DC就是免疫反應的吹哨者。

然而，免疫機制有時會失敗，腫瘤細胞在增生時會隱藏自己，減少「危險信號」的表達，最終造成免疫反應沉默。

  『樹突狀細胞』旨在逆轉免疫系統對腫瘤細胞的無知，來糾正免疫反應沉默。

為此，我們取出腫瘤的「危險信號」，也就是腫瘤抗原(Antigen)，直接將Antigen記憶在患者的DC上，再回輸體內。

如此人體就不再受腫瘤的蒙蔽，可以順利的激活抗原特異性T細胞，進而消除攜帶抗原的的癌細胞（圖一），而不傷害到自身細胞。

這就是施打DC來誘導免疫記憶的治療理論[6]。

目前DC的培養過程中，如何將血液分離術所獲得的原始DC或單核細胞，激化為有免疫功能的成熟DC，是關鍵步驟；目前，有些實驗室可以運用腫瘤突變基因產生的新抗原，用於加載到DC上，更加強DC對腫瘤的辨識力[7]。

  腫瘤細胞數量越多 越容易抑制T細胞功能   隨著對免疫系統和癌症之間相互作用的進一步了解，我們發現，越多的腫瘤負荷量會越容易抑制免疫系統的功能，尤其是T細胞(圖二)。

研究顯示，腫瘤細胞會吸引調節性T細胞（regulatoryT-cells,Treg)和骨髓來源免疫抑制細胞（myeloidderivedsuppressorcells,MDSC），這兩種細胞會促使T細胞停止免疫反應，進而導致腫瘤細胞快速增長[8]。

  此外，腫瘤細胞也會分泌許多會抑制T細胞功能的生物因子，如TGF-β，IL-10和VEGF[9-11]。

因此，一但患者體內腫瘤細胞的數量越多，就越容易抑制T細胞功能，造成體內的T細胞即使認識癌細胞，也無法進行攻擊。

腫瘤負荷造成的免疫抑制通常被認為是轉移性癌症中DC治療臨床反應率無法拉高的根本原因，約10-15%的反應率[12]。

  中國附醫的經驗 DC更適合輔助性治療   癌症的治療常常需要藉由手術切除消除所有看的到的腫瘤，然而，還是有許多細微的癌細胞隱匿性殘留在人體組織或血液循環，並最終可能導致復發。

手術後再加上輔助治療，旨在完全清除隱匿性的細微癌細胞，從而減少復發的機會。

臨床數據中我們發現，接受輔助性DC治療的黑素瘤(melanoma)患者體內，有71%可以偵測到抗原特異性T細胞(antigen-specificT-cells)；相對的，在接受DC的轉移性黑素瘤患者中，僅23%可以偵測到[13,14]。

我們得到一個結論，與轉移性癌症相比，DC更適合輔助治療選擇。

在中國附醫的經驗也得到類似的結果。

  DC毒性非常少!而且大多數為短暫的1級或2級不良事件，包括：流感樣症狀，發燒和局部注射部位反應。

治療相關的3級以上的不良事件是罕見的[12]。

，不僅遠低於化學治療，而且也低於ICI免疫治療，因此，DC更適合使用在輔助性治療的角色。

  臨床試驗數據 DC運用在輔助性治療   很多癌別都有輔助DC接種的臨床數據，包括：膠質母細胞瘤(GBM)、大腸直腸癌(CRC)和黑色素瘤。

目前GBM臨床III期DC試驗數據發現，在331例新診斷為GBM的患者，手術後接受標準治療合併DC，其中位存活期(Overallsurvival,OS)可達23.1個月[15]，未合併DC治療的中位OS一般僅15-17個月。

明顯證明了DC在GBM輔助治療的臨床益處。

在大腸直腸癌(CRC)臨床II期DC輔助治療試驗發現，針對56位第4期CRC肝臟轉移的患者，在接受肝轉移處切除後，再受DC輔助治療的患者，比對照組有更好的中位疾病無發生期（Disease-freesurvival,DFS：25.3個月比9.3個月；p=0.067）[16]。

以上的研究除了顯示使用DC可以延長患者壽命外，同時都發現DC的併發症很低。

  合併治療 DC治療轉移性疾病   如前所述，轉移性癌症患者單用DC接種對臨床益處可能有限，因此，DC合併其他治療成為這類患者的最佳選擇。

目前有兩種理論的結合方式：   DC與傳統腫瘤治療的組合：傳統的手術、化學、放射或靶向療法可明顯的減少腫瘤細胞的數量，進而降低腫瘤細胞誘導所產生的免疫抑制(Treg或MDSC)，如此DC誘導的腫瘤特異性T細胞就可以正常表現其免疫抗癌效果。

同時，放射療法和抑制BRAF靶向療法亦具有免疫刺激特性，合併DC亦可以增強的T細胞浸潤和殺傷能力[17,18]。

  DC與ICI的組合：DC接種後產生的細胞免疫反應，將增強其他免疫治療藥物的作用[12]。

ICI要有好的反應率，腫瘤微環境中必須存在大量腫瘤特異性T細胞，這一點DC接種可幫助其生成。

相反的，ICI通過抑製PD-1信號的傳導或調節CTLA-4的訊號，進而增強DC誘導的腫瘤特異性T細胞的免疫抗癌作用。

臨床數據顯示，39例使用ipilimumab（CTLA-4mAb）和DC聯合治療的轉移性黑色素瘤患者中，腫瘤反應率(ORR)可達到38％[19]。

目前，多項臨床試驗合併DC與PD-1(Nivoluma/Pembrolizumab)或PD-L1(Avelumab)的進行(NCT02775292,NCT02886897,NCT03152565)，其臨床成效是值得我們期待的。

  編按： 中國附醫是全台第一間衛福部通過樹突細胞治療實體腫瘤的醫院，技術及人才領先群倫，本刊特別邀請分享癌症細胞治療機轉和最新發展趨勢。

  參考文獻 KienleGS(2012)FeverinCancerTreatment:Coley'sTherapyandEpidemiologicObservations.Globaladvancesinhealthandmedicine1:92-100 KottschadeLA(2018)IncidenceandManagementofImmune-RelatedAdverseEventsinPatientsUndergoingTreatmentwithImmuneCheckpointInhibitors.Currentoncologyreports20:24 WeberJS,HodiFS,WolchokJD,TopalianSL,SchadendorfD,LarkinJ,SznolM,LongGV,LiH,WaxmanIM,JiangJ,RobertC(2017)SafetyProfileofNivolumabMonotherapy:APooledAnalysisofPatientsWithAdvancedMelanoma.Journalofclinicaloncology:officialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology35:785-792 SteinmanRM,CohnZA(1973)Identificationofanovelcelltypeinperipherallymphoidorgansofmice.I.Morphology,quantitation,tissuedistribution.TheJournalofexperimentalmedicine137:1142-1162 BanchereauJ,SteinmanRM(1998)Dendriticcellsandthecontrolofimmunity.Nature392:245-252 WirthTC,HartyJT,BadovinacVP(2010)ModulatingnumbersandphenotypeofCD8+Tcellsinsecondaryimmuneresponses.Europeanjournalofimmunology40:1916-1926 OttPA,HuZ,KeskinDB,ShuklaSA,SunJ,BozymDJ,ZhangW,LuomaA,Giobbie-HurderA,PeterL,ChenC,OliveO,CarterTA,LiS,LiebDJ,EisenhaureT,GjiniE,StevensJ,LaneWJ,JaveriI,NellaiappanK,SalazarAM,DaleyH,SeamanM,BuchbinderEI,YoonCH,HardenM,LennonN,GabrielS,RodigSJ,BarouchDH,AsterJC,GetzG,WucherpfennigK,NeubergD,RitzJ,LanderES,FritschEF,HacohenN,WuCJ(2017)Animmunogenicpersonalneoantigenvaccineforpatientswithmelanoma.Nature547:217-221 LindauD,GielenP,KroesenM,WesselingP,AdemaGJ(2013)Theimmunosuppressivetumournetwork:myeloid-derivedsuppressorcells,regulatoryTcellsandnaturalkillerTcells.Immunology138:105-115 YangL(2010)TGFbeta,apotentregulatoroftumormicroenvironmentandhostimmuneresponse,implicationfortherapy.Currentmolecularmedicine10:374-380 SabatR,GrutzG,WarszawskaK,KirschS,WitteE,WolkK,GeginatJ(2010)Biologyofinterleukin-10.Cytokine&growthfactorreviews21:331-344 JohnsonBF,ClayTM,HobeikaAC,LyerlyHK,MorseMA(2007)Vascularendothelialgrowthfactorandimmunosuppressionincancer:currentknowledgeandpotentialfornewtherapy.Expertopiniononbiologicaltherapy7:449-460 AnguilleS,SmitsEL,LionE,vanTendelooVF,BernemanZN(2014)Clinicaluseofdendriticcellsforcancertherapy.TheLancetOncology15:e257-267 BolKF,AarntzenEH,HoutFE,SchreibeltG,CreemersJH,LesterhuisWJ,GerritsenWR,GrunhagenDJ,VerhoefC,PuntCJ,BonenkampJJ,deWiltJH,FigdorCG,deVriesIJ(2016)FavorableoverallsurvivalinstageIIImelanomapatientsafteradjuvantdendriticcellvaccination.Oncoimmunology5:e1057673 AarntzenEH,BolK,SchreibeltG,JacobsJF,LesterhuisWJ,VanRossumMM,AdemaGJ,FigdorCG,PuntCJ,DeVriesIJ(2012)Skin-testinfiltratinglymphocytesearlypredictclinicaloutcomeofdendriticcell-basedvaccinationinmetastaticmelanoma.Cancerresearch72:6102-6110 LiauLM,AshkanK,TranDD,CampianJL,TrusheimJE,CobbsCS,HethJA,SalaczM,TaylorS,D'AndreSD,IwamotoFM,DropchoEJ,MoshelYA,WalterKA,PillainayagamCP,AikenR,ChaudharyR,GoldlustSA,BotaDA,DuicP,GrewalJ,ElinzanoH,TomsSA,LilleheiKO,MikkelsenT,WalbertT,AbramSR,BrennerAJ,BremS,EwendMG,KhagiS,PortnowJ,KimLJ,LoudonWG,ThompsonRC,AviganDE,FinkKL,GeoffroyFJ,LindhorstS,LutzkyJ,SloanAE,SchackertG,KrexD,MeiselHJ,WuJ,DavisRP,DumaC,EtameAB,MathieuD,KesariS,PiccioniD,WestphalM,BaskinDS,NewPZ,LacroixM,MaySA,PluardTJ,TseV,GreenRM,VillanoJL,PearlmanM,PetreccaK,SchulderM,TaylorLP,MaidaAE,PrinsRM,CloughesyTF,MulhollandP,BoschML(2018)FirstresultsonsurvivalfromalargePhase3clinicaltrialofanautologousdendriticcellvaccineinnewlydiagnosedglioblastoma.Journaloftranslationalmedicine16:142 RodriguezJ,CastañónE,Perez-GraciaJL,RodriguezI,ViudezA,AlfaroC,OñateC,PerezG,RotellarF,InogésS,López-DiazdeCerioA,ResanoL,Ponz-SarviseM,Rodriguez-RuizME,ChopiteaA,VeraR,MeleroI(2018)ArandomizedphaseIIclinicaltrialofdendriticcellvaccinationfollowingcompleteresectionofcoloncancerlivermetastasis.Journalforimmunotherapyofcancer6:96 GarnettCT,PalenaC,ChakrabortyM,TsangKY,SchlomJ,HodgeJW(2004)SublethalirradiationofhumantumorcellsmodulatesphenotyperesultinginenhancedkillingbycytotoxicTlymphocytes.Cancerresearch64:7985-7994 KoyaRC,MokS,OtteN,BlacketorKJ,Comin-AnduixB,TumehPC,MinasyanA,GrahamNA,GraeberTG,ChodonT,RibasA(2012)BRAFinhibitorvemurafenibimprovestheantitumoractivityofadoptivecellimmunotherapy.Cancerresearch72:3928-3937 WilgenhofS,CorthalsJ,VanNuffelAM,BenteynD,HeirmanC,BonehillA,ThielemansK,NeynsB(2015)Long-termclinicaloutcomeofmelanomapatientstreatedwithmessengerRNA-electroporateddendriticcelltherapyfollowingcompleteresectionofmetastases.Cancerimmunology,immunotherapy:CII64:381-388 公會簡介|業務服務|委員會|學術演講|民眾服務|西醫總額|防癌系列|特約名店|聯絡我們| 網站地圖 會       址：403427臺中市西區公益路367號4F-１ 交通位置圖  電話：04-23202009   傳真：04-23202083   服務時間：週一至週五9:00-17:00 (彈性輪班時間:8:30-9:00、17:00-17:30) 中午休息時間：12:00-13:00   Designbywebtech網頁設計