帕金森的基因檢測（手記）

帕金森的背景

帕金森病是一種慢性的、進行性的、神經退行性疾病。

在所有的神經退行性疾病當中，帕金森病的發病率排第2。

在60歲以上的人群當中，帕金森病的發病率為1%。

帕金森病的平均發病年齡，是70歲左右。

男性的患病風險，是女性的1.5倍。

至少10%的帕金森病，是因為遺傳因素而導致的。

全球帕金森患者超過400萬，中國占比超過40%，我國每年有新發帕金森患者10萬例。

1817年英國James Parkinson在論文中首次描述了帕金森發病症狀。

研究發現大部分帕金森患者大腦內都存在路易小體（Lewy），患者大腦黑質區的神經元存在衰亡現象，患者大腦紋狀體區域的多巴胺水平較低，遺傳性帕金森症與突變基因（編碼α -核蛋白）相關，而路易小體的主要成分是α -核蛋白。

臨床上帕金森病早期診斷比較困難，當患者出現臨床症狀時，黑質多巴胺能神經元死亡至少在50%以上，紋狀體DA（Dopamine，多巴胺）含量減少在80%以上，神經死亡程度已經無法逆轉。

目前，絕大多數帕金森患者都以藥物治療為主，左旋多巴是治療帕金森病的主要藥物，左旋多巴部分地透過血腦屏障，經過脫羧酶的作用，脫掉羧基，變成多巴胺，給神經元補充多巴胺。

左旋多巴不能真的治好帕金森病，只能緩解症狀。

一般左旋多巴用藥3~5年後效果就變差。

其他的治療方法包含腦深部電刺激手術、細胞治療以及基因治療，但是治療機制尚不明確。

因此，尚無有效的治療帕金森症的手段，只能通過早期發現臨床前患者，並採取有效的預防措施阻止多巴胺能神經元的變性死亡，來阻止疾病的發生與進展。

目前科學家在積極篩選血液、尿液生物標誌物或者大腦成像標記物等生物標誌物，深入研究帕金森致病機制，以尋找可以減緩或阻止疾病的治療方法。

帕金森的特點

帕金森病的首發症狀通常是一側肢體的震顫或活動笨拙，進而累及對側肢體，導致生活不能自理。

在所有帕金森綜合徵中，最典型的就是帕金森病。

不典型帕金森一般指所有非帕金森病的帕金森綜合徵。

不典型常常特指帕金森疊加綜合徵，包括多系統萎縮、進行性核上性麻痹、皮質基底節變性。

帕金森症主要的外部特徵有肢體僵硬、震顫和慌張步態等，還有嗅覺喪失、認知損傷等非運動症狀。

通常非運動症狀，如睡眠障礙等，出現在運動症狀之前，這也為帕金森症的診斷帶來很大的困難。

帕金森病主要症狀包含運動遲緩、肌張力增高、靜止性震顫等，動作遲緩是核心症狀，並且至少存在靜止性震顫或肌強直這 2 項主征中的 1 項，核心症狀必須是顯而易見的，且與其他干擾因素無關，才能診斷為帕金森病。

如果僅有肌張力增高、靜止性震顫，是不足以診斷帕金森病的。

患者除了靜止性震顫、運動遲緩、肌張力高、走路姿勢、和站立姿勢都出現異常，還可能伴有抑鬱、便秘、睡眼障礙、和痴呆等症狀。

病情會逐步加重。

最終，會導致病人死亡。

病人從發病到死亡，可能會經歷10~20年的時間。

帕金森患者大腦內多巴胺神經元的進行性死亡，調控運動、情緒等功能的關鍵神經遞質——多巴胺分泌減少，導致黑質緻密帶多巴胺能神經元死亡、α突觸核蛋白錯誤摺疊形成路易小體，其中α突觸核蛋白與路易小體的關係一直存有異議。

帕金森病的主要病理改變是腦內黑質的多巴胺能神經元的變性死亡，紋狀體內多巴胺含量顯著性減少，以及黑質殘存神經元細胞的胞質內出現嗜酸性包涵體。

另外，MPTP是已知會引起帕金森病的有毒物質，MPTP是除草劑-百草枯的類似物，製備標準的帕金森病動物模型的方法主要是用MPTP處理動物，讓動物患上帕金森病。

帕金森的基因檢測

近年來研究發現導致帕金森病的生物通路一般認為有突觸的神經信號傳遞；細胞內的物質運輸；溶酶體的自噬作用；線粒體的代謝等，有幾十種基因與帕金森發病有關。

帕金森病相關的基因

ATP13A2，ATP6AP2，BST1，C19orf12，CCDC62，CP，DCAF17，DJ-1，DNAJC13，DNAJC6，EIF4G1，FA2H，FBXO7，FTL，GAK，GBA，GPNMB，HLA-DRB5，LRRK2，MAPT，MCCC1，NR4A2， PANK2，PARK2，PINK1，PLA2G6，PM20D1，SNCA，STK39，SYNJ1，SYT11，VPS35，WDR45等[1]

......

有研究認為PARK家族中PARK2，PARK6，PARK7，PARK8通過氧化應激和線粒體功能障礙引起多巴胺能神經元變性，導致帕金森病；

PARK1，PARK5能夠引起泛素蛋白酶體系系統功能異常，導致帕金森病；

SNCA，LRRK2，VPS35是常染色體顯性遺傳，其中LRRK2突變率為1-2%；

PARK2，PINK1，PARK7，ATP13A2，FBX07，SLC6A3為常染色體隱性遺傳，其中PARK2的突變頻率為1%，TAF1為伴X染色體遺傳[2]。

PINK1

編碼的蛋白質集中在細胞線粒體中，保護腦細胞免受線粒體機能紊亂和細胞死亡的影響。

PINK1基因有維持線粒體功能的作用。

當PINK1的蛋白有突變的時候，它不能被蛋白酶切斷，也就不能進入線粒體的內膜，這樣，線粒體的內膜就會去極化，最終導致神經元細胞的死亡。

PINK1突變是隱性遺傳的，PINK1突變所導致的帕金森病，大多數是早發性的，也就是病人會在50歲之前就發病[3]。

-PARK2

編碼一個泛素連接酶。

泛素連接酶，會把細胞內的蛋白質連接上泛素，讓蛋白質進入泛素降解途徑，把蛋白質給降解掉。

PARK2突變呈隱性遺傳的方式，PARK2基因發生突變，就不能把該降解的蛋白質連上泛素，多餘的蛋白質就不能被降解，而會堆積在細胞內。

PARK2基因突變往往在是早髮型的， 家族性的、30歲之前就發生帕金森病的病例，其中77%是因為PARK2基因突變所引起的[4]。

-NR4A2

是控制中腦多巴胺神經元分化、發育及成熟後中腦多巴胺神經元功能維繫的關鍵基因，其代謝失調可導致中樞神經系統特別是中腦多巴胺神經元功能損害，影響對下游酪氨羥化酶基因的調控而導致帕金森病發生[5]。

SNCA

負責編碼α-突觸核蛋白。

α-突觸核蛋白主要位於突觸前末梢當中。

它對於突觸前末梢當中的突觸小泡的供應，起很重要的作用。

Lewy小體的主要成份，就是α-突觸核蛋白。

帕金森病的一個重要特徵是在神經元細胞中出現lewy小體。

SNCA基因的點突變是顯性遺傳的，所導致帕金森病，是早發性帕金森病。

SNCA拷貝數異常增加，會導致更嚴重更加早發的帕金森病。

SNCA點突變，會導致α-突觸核蛋白聚集成Lewy小體； SNCA拷貝數增加，會直接增加α-突觸核蛋白的數量，過多的α-突觸核蛋白，就聚集成Lewy小體，阻礙了多巴胺的代謝，和神經元的正常功能，導致神經元的死亡[6]。

LRRK2

LRRK2突變，一般會引起中期、或者晚期發生的帕金森病，病情發展較緩慢。

LRRK2基因所表達的蛋白的功能，主是是參與細胞骨架的組裝，以及參與蛋白與蛋白之間的相互作用。

LRRK2基因突變引起的帕金森病，是顯性遺傳的。

LRRK2基因G2385R突變，是亞洲人群當中較為常見的一個致病突變[7]。

MAPT

編碼TAU蛋白。

TAU蛋白，是組成微管的一個重要組成部分。

MAPT發生突變的時候，引發帕金森病，而不引起老年痴呆症。

帕金森病發展到後期，病人也會出現痴呆症狀[8]。

Reference

1. Farlow J， Pankratz N D， Wojcieszek J， et al. Parkinson disease overview[J]. 2014.

2. http://omim.org/phenotypicSeries/PS168600

3. Chu C T. A pivotal role for PINK1 and autophagy in mitochondrial quality control: implications for Parkinson disease[J]. Human molecular genetics， 2010， 19(R1): R28-R37.

4. Kay D M， Stevens C F， Hamza T H， et al. A comprehensive analysis of deletions， multiplications， and copy number variations in PARK2[J]. Neurology， 2010， 75(13): 1189-1194.

5. http://omim.org/entry/601828

6. http://omim.org/entry/163890?search=SNCA&highlight=snca

7. http://omim.org/entry/609007?search=LRRK2&highlight=lrrk2

8. http://omim.org/entry/157140?search=MAPT&highlight=mapt

（本版編輯 莊小編 本文為醫學乾貨聯盟簽約寫手原創 作者：張從旺）

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