陳列平教授理應共享2018年諾貝爾生理醫學獎

癌症免疫治療獲2018年諾貝爾生理醫學獎

癌症嚴重威脅人類健康，化療及靶向治療能在一定程度上緩解腫瘤進展，但長期治療效果不佳。

近年來，癌症的免疫治療取得了重大進展，且免疫治療有特異性及長期記憶性的特點，為癌症病人提供全新高效的治療策略。

2018年度諾貝爾生理及醫學獎授予美國免疫學家詹姆斯·艾利森（James P. Allision）和日本京都大學教授本庶佑（TasukuHonjo），表彰他們發現了「抑制負向免疫調節的癌症療法」。

美國耶魯大學的陳列平教授同樣在該領域作出開拓性的貢獻，遺憾的是卻未能共享今年的諾貝爾生理及醫學獎。

詹姆斯·艾利森與CTLA-4

CTLA-4於1987年在Pierre Golstein實驗室被克隆，但功能未知，最初認為CTLA-4與T細胞共刺激分子CD28一樣能激活T細胞活化。

直到1994年，通過阻斷性抗體研究，Jeffrey Bluestone， Craig Thompson等人發現CTLA-4其實是T細胞活化的負向調控因子，也就是我們所說的 「剎車」分子。

基本上同年，詹姆斯·艾利森教授實驗室也得到了同樣的結論。

利用敲除小鼠模型，Arlene Sharpe及Tak Mak進一步驗證CTLA-4是T細胞上的「剎車」分子，其表達會下調T細胞活化及應答。

值得注意的是，詹姆斯·艾利森教授與實驗室同事於1996年首次報導在小鼠腫瘤模型裡面發現阻斷T細胞上表達的「剎車」分子CTLA-4能夠增強機體免疫系統攻擊腫瘤的能力，創造性地將一個T細胞 「剎車」分子應用於腫瘤免疫治療。

艾利森教授並未止步於在小鼠腫瘤模型上獲得的成功，他的最終目標是要在臨床腫瘤病人身上看到同樣的治療效果。

通過與Medarex公司的長期合作及不懈努力，於1999年成功利用生產出第一個人源化的抗CTLA-4的抗體，MDX-010 ，後來被正式命名為ipilimumab。

從此，艾利森教授開始了漫長的臨床試驗研究，首先在晚期黑色素瘤病人身上取得了可觀的療效，並於2011年正式獲得美國FDA批准。

現在，此抗體已經在晚期非小細胞肺癌、晚期腎癌、頭頸鱗癌等等腫瘤類型中取得巨大進展。

詹姆斯·艾利森教授在AcceleratingCancer Immunotherapy會議上做癌症檢查點治療的主旨報告，2017年3月，英國倫敦。

被通知獲獎時，詹姆斯·艾利森教授正在美國紐約參加The Fourth CRI-CIMT-EATI-AACRInternational Cancer Immunotherapy Conference，本次會議的主題是從基礎研究到病人生存提高。

會議現場也組織了相關的慶祝活動，並邀請詹姆斯·艾利森教授發表獲獎感言。

艾利森教授在TheFourth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer Immunotherapy Conference上發表獲獎感言，2018年10月，美國紐約（瑞士洛桑大學王海平博士提供照片）。

詹姆斯·艾利森教授的夫人，同樣是美國M.D. Anderson 癌症中心免疫學教授的Padmanee Sharma是今年的WilliamB. Coley獎的獲得者，曾在免疫檢查點的臨床治療及發現新的免疫檢查點分子等研究領域作出重要貢獻，並應邀於9月30日在會議期間做William B.Coley獲獎報告。

獲獎後，艾利森教授（左二）及夫人PadmaneeSharma教授（左三）在The Fourth CRI-CIMT-EATI-AACR International Cancer ImmunotherapyConference會場與參會者合影，2018年10月，美國紐約（瑞士洛桑大學王海平博士提供照片）

本庶佑與PD-1

1990 年，日本京都大學本庶佑教授用削減雜交技術偶然發現了「明星」分子叫 PD-1，但是並不知道它在免疫調節上有什麼用處。

他們開始構建不同遺傳背景的PD-1敲除小鼠，發現不同背景的敲除小鼠都會呈現出不同程度的自身免疫病症狀，提示PD-1可能與CTLA-4一樣，是T細胞上的「剎車」分子。

同時，本庶佑教授對發現PD-1可能結合的配體分子也很感興趣，並與GordonFreeman 及Clive Wood合作於2000年報導，PD-L1是PD-1的一個配體分子（小鼠模型）。

次年，Gordon Freeman作為獨立通訊作者報導PD-L2是PD-1的另一個配體分子。

陳列平與B7-H1（PD-L1）

其實，著名華裔科學家陳列平教授和他在Mayo Clinic的研究團隊於1999年首次報導了人的B7-H1（PD-L1）。

他們率先發現在不同的腫瘤微環境中，特別是腫瘤細胞上過度產生一個免疫球蛋白樣的分子，將其命名為 B7-H1（現在又稱 PD-L1） 。

他們進一步證明，腫瘤可以利用這個通路將自己隱蔽起來，過程大致如下：腫瘤細胞利用自身高表達的B7-H1（PD-L1）結合到T細胞表面受體 PD-1 上，這一結合抑制了T細胞的殺傷功能，從而阻斷了免疫細胞對腫瘤細胞的攻擊，腫瘤細胞因此得以生存，因此，人源B7-H1（PD-L1）的發現是一個重要的里程碑。

他們也繼續研發出了B7-H1（PD-L1）的阻斷抗體並首次於2003年報導阻斷B7-H1（PD-L1）可以挽救被抑制的抗腫瘤的T細胞免疫力，抑制腫瘤進展。

可惜的是，陳教授所在的Mayo Clinic並沒有對其希望進行的臨床試驗提供足夠支持，陳教授也只能遠走約翰霍普金斯大學與Suzanne Topalian，Drew Pardoll夫婦合作繼續他夢寐以求的B7-H1（PD-L1）的阻斷抗體治療腫瘤的臨床試驗。

值得注意的是，與CTLA-4阻斷不同，B7-H1（PD-L1）或PD-1阻斷的原理並不是傳統意義上的激活，而是把病人腫瘤微環境中被弱化的免疫反應正常化。

此外，B7-H1（PD-L1）或PD-1的阻斷在臨床病人身上的毒副作用要比CTLA-4阻斷小的多。

現在陳列平教授是美國耶魯大學腫瘤免疫中心主任，繼續從事免疫檢查點等新型免疫治療手段在非小細胞肺癌等等癌症類型中的基礎及臨床研究，期望開發更有效的免疫治療策略。

綜上，陳列平教授在發現人源B7-H1（PD-L1），研發其阻斷性抗體並驗證其在不同腫瘤類型中的作用都發揮了主導性的作用，毫無疑問，陳教授的貢獻應該得到諾貝爾獎委員會認可。

免疫治療的重要思路：聯合用藥

綜上所述，B7-H1（PD-L1）或PD-1的阻斷與CTLA-4阻斷的作用機制並不重疊，PD-1抗體療法主要在腫瘤灶局部微環境逆轉T細胞功能， 而CTLA4抗體療法卻主要在外周淋巴結髮揮作用。

這也是為什麼PD-1和CTLA-4聯合治療要比單藥治療更有效。

目前，腫瘤免疫治療的一個重要思路是聯合治療。

從已登記註冊的臨床試驗情況來看，腫瘤免疫療法的聯合治療多數是PD-(L)1單抗與另外一種療法（放化療等等）進行組合，目前與PD-(L)1療法有關的組合療法研發項目近千項。

但值得注意的是，很多時候我們並不理解這些組合方式背後的根據，因為深入理解不同治療方式的作用機制及組合的順序，劑量等等都會為未來的治療提供更精確的科學根據。

後 記

作者相信癌症的檢查點治療獲獎僅僅是一個開始， 未來幾年還會有腫瘤免疫其它研究領域的科學家再次問鼎。

比如，T細胞過繼治療領域先驅美國NIH的 Steven Rosenberg 教授曾首次從腫瘤內分離出來特異識別並攻擊腫瘤的T細胞用於黑色素瘤病人的治療並取得驚人的療效。

美國賓夕法尼亞大學 Carl June 教授則在嵌合抗原受體改造過的T細胞治療血液腫瘤方面做出巨大貢獻，他們是這個領域的重要奠基者，能否再次獲獎讓我們拭目以待。

作者張連軍單位：中國醫學科學院蘇州系統醫學研究所

作者陳 輝單位：北京亦創生物技術產業研究院

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