癌症免疫治療：首先要知道TMB！

10月15日～18日，國際肺癌研究協會（IASLC）第十八屆世界肺癌大會 (WCLC 2017)在日本橫濱召開，本次大會上，一項重要的臨床試驗，CheckMate-032證實了：對於難治的小細胞肺癌，腫瘤突變負荷（TMB）可以精準預測免疫治療的效果，TMB高的患者生存期22個月，而TMB低的患者只有3.4個月。

最近兩年，免疫治療在肺癌的治療領域掀起了驚濤駭浪，其中PD-1/L1更是被看做是「抗癌神藥」，對於PD-L1表達超過50%的非小細胞肺癌，PD-1抗體已經取代化療，成為一線的治療方案，雖然目前未在國內上市，很多患者還是通過各種渠道尋找這一線生機，隨著免疫治療被越來越多的患者所了解，臨床上很多肺瘤病人一來醫院就診就要求免疫治療。

然而，免疫治療並不是適合每一個人。

從已經批准的適應症和關鍵臨床研究提供的證據來看，PD-L1的表達是否可以指導臨床用藥，選擇獲益人群，結論目前還不一致，這從另外一個側面提示PD-L1表達還不是一個完美的bio-marker。

研究較多的潛在bio-marker 有腫瘤突變負荷（tumormutation burden, TMB）、微衛星高度不穩定（microsatellite instability-high, MSI-H）和錯配基因修復缺失（mismatch-repair deficiency，MMR），這些潛在的bio-marker隨著PD-1研究的不斷深入而不斷更新。

一直以來，學術界都認為直接測定腫瘤組織中的突變數量，也就是所謂的腫瘤突變負荷，tumor mutation burden，TMB，是可以預測PD-1抗體等免疫治療的療效的。

本次會議上，一項重要的臨床試驗，CheckMate-032試驗結果的公布，再次證實了這一點。

032

CheckMate-032

這是一項納入401名一線治療失敗的晚期小細胞肺癌的I/II期臨床試驗，分成兩組：一組接受PD-1抗體O藥治療，一組接受PD-1抗體O藥和CTLA-4抗體I藥治療（具體方案是：O藥1mg/kg+伊匹木單抗 3mg/kg）。

臨床發現

科學家們對其中211位檢測了TMB的患者，進行了深入的分析發現突變負荷高的一組，療效非常顯著，尤其在聯合治療組。

有效率不止翻倍，生存率直接是3倍。

中位總生存時間，TMB低、中、高分別是3.4個月，3.6個月，22.0個月，相差6倍多！

紀念斯隆凱特琳癌症中心研究調查人員Matthew D. Hellmann說：「來自CheckMate-032的這些探索性TMB數據是首先顯示使用突變負荷來預測兩種[免疫腫瘤學]藥物組合的患者反應的潛力。

什麼是腫瘤突變負荷？

Tumor mutation burden 涉及到兩個重要概念germline mutation（種系突變或胚系突變）和somatic mutation（體細胞突變），來自BioNinjia的圖解一目了然地詮釋二者的關係與區別。

胚系突變來自上一代，可以遺傳，比如血友病，鐮刀細胞貧血等。

1.體細胞突變→2.轉錄成突變mRNA→3. 蛋白酶加工突變蛋白→4. TAP介導的肽段轉運進入內質網腔→5.與MHC I類複合物結合→6. T細胞識別細胞表面新抗原。

TMB (Tumor mutation burden)的定義：

全基因組中計入胚系DNA變體後體細胞突變數目。

比如Lawrence,MS團隊在Nature上發表的研究中，將超過100個突變/Mb稱之為高TMB。

TMB指導腫瘤臨床研究並已經取得的成果

截至到2017年10月18日，FDA已經批准了4款PD-1/PD-L1抑制劑用於八類不同腫瘤的治療，表1列出批准的時間和基本適應症（精準適應症全稱請查閱FDA官方網站）。

名稱	品類	適應症	FDA批准日期	備註
O藥	PD-1	黑色素瘤，2線	2014.12.22	BRAF 陽性
黑色素瘤，1線，與yervoy聯合	2015.10/1	BRAF 野生型
NSCLC, 2線,鱗癌	2015.3.4	不考慮PD-L1表達水平
NSCLC,2線, 非鱗癌	2015.10.9
腎細胞癌，2線	2015.11.23
經典霍奇金淋巴瘤	2016.5.17	3線以上
頭頸癌，2線	2016.11.20
膀胱癌，2線	2017.2.2
結直腸癌，2線	2017.7.31
肝細胞癌，2線	2017.9.22
K藥	PD-1	黑色素瘤，2線	2014.9.4	不考慮BRAF狀態
黑色素瘤，1線	2015.12.18
NSCLC, 2線	2015.10.2	PD-L1表達≧1%
NSCLC, 1線	2016.10.24	PD-L1表達大於≧50%
頭頸癌，2線	2016.8.15
經典霍奇金淋巴瘤	2017.3.16	3線以上
NSCLC, 1線	2017.5.10	非小細胞肺鱗癌
尿路上皮癌，1線	2017.5.18
實體瘤，2線	2017.5.23
胃癌，2線	2017.9.22	PD-L1表達
Atezolizumab	PD-L1	膀胱癌，2線	2016.5.18
NSCLC，2線	2016.10.18	不考慮PD-L1表達水平
Avelumab	PD-L1	默克爾細胞癌	2017.3.24

突變負荷越高，治療應答越好

有時腫瘤類型更複雜、腫瘤突變負荷更高的癌症患者治療應答會更好，這聽起來可能有點不可思議。

抗PD1和抗程序性死亡配體（PD-L1）檢查點抑制劑可能有助於激活高腫瘤突變負荷癌症患者的免疫系統，如果你體內存在大量腫瘤新抗原，一旦重新激活你的免疫系統，它就有東西可抗擊。

在初始驗證和驗證組（共65名患者），對比治療無響應的患者，對治療有響應的患者都具有較高的突變負荷。

此外，高突變負荷組對比中、低突變負荷組，在客觀反應率、無進展生存期和總生存期中均較高。

附：免疫療法應答表

腫瘤突變負荷	免疫療法應答率（%）
低	4
中等	26
高	45
非常高	67

如何檢測腫瘤突變負荷？

TMB（腫瘤突變負荷）是一項新興的診斷方式，可以幫助預測免疫治療在某些腫瘤中的響應，例如肺癌、膀胱癌和黑色素瘤。

美國Foundation和范德寶大學的合作者已經公布了使用TMB的最新數據支持，作為foundation one全面的基因組分析的一部分，是全球唯一可以幫助預測PD-1/L1的治療效果的檢測。

這項結果將會添加到以往的證據中，來表明患者可以通過TMB預測免疫治療的獲益程度，這也讓我們更加接近讓最多的患者能從免疫治療中受益的目標，為臨床醫生判定患者是否適合使用PD-1/PD-L1提供依據。

以一例肺腺癌患者的檢測舉例：

患者男性，52歲，肺腺癌，病理組織EGFR基因檢測結果為陰性。

接受美國foundation全基因組測序分析，同時檢測腫瘤突變負荷（TMB）結果為中等水平，可以使用免疫檢查點抑制劑（PD-1/PD-L1）：阿特珠單抗、納武單抗、帕姆單抗。

同時給出了另外4種臨床可能受益的FDA批准的靶向藥物，並推薦了美國14個針對患者自身病情的最新藥物臨床試驗。

目前，美國foundation 全基因組測序除了能為癌症患者檢測到全面的基因突變靶點，推薦精準的新靶向藥物，分析適合患者參加的先端臨床試驗外，還加入全球獨家腫瘤突變負荷檢測，給臨床腫瘤醫生和患者最全面最有價值的精準治療指導。

申請電話：全球腫瘤醫生網

申請郵箱：[email protected]（申請人請填寫患者姓名，疾病名稱，聯繫電話）

更多抗癌資訊及最新技術請致電或登錄全球腫瘤醫生網。

全球腫瘤醫生網是由醫生組建的專業抗癌技術服務平台，與國內外醫院保持密切的會診和轉診合作關係，可以幫助患者在全球範圍內選擇最適合的醫院、技術、藥物、臨床實驗進行治療，可以為患者提供終身的抗癌追蹤和治療服務。

國內患者可以通過全球腫瘤醫生網接受權威癌症專家的會診，通過平台直接預約前往美國醫院治療，也可以通過平台接受最新抗癌技術評估和治療。