茶與健康 | 茶葉對乳腺癌的抑制作用

引言

茶是全世界最受歡迎的飲料之一，茶葉富含兒茶素類物質，這使得茶葉對人體健康有眾多益處。

目前許多研究表明，以EGCG（表沒食子兒茶素沒食子酸酯）為代表的茶葉兒茶素類化合物對乳腺癌具有抑制作用。

那茶葉兒茶素類物質到底是如何抑制乳腺癌的呢？

兒茶素

要回答上面那個問題，首先要了解什麼是兒茶素。

兒茶素類是一組具有抗氧化活性的物質，也是茶葉中主要的功能化合物。

茶樹鮮葉中主要的兒茶素類物質有表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）、表兒茶素沒食子酸酯（ECG）、表沒食子兒茶素（EGC）和表兒茶素（EC）等；但在不同茶類的成品茶中檢出的兒茶素類超過10種，這是因為在茶葉加工過程中，表型兒茶素類物質發生異構反應而衍化產生多種異構體。

EGCG是綠茶中含量最多的兒茶素類物質，占總兒茶素含量的40%以上。

表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG）

茶葉兒茶素類

抑制乳腺癌的機制

許多研究表明，茶葉兒茶素類化合物對乳腺癌具有抑制作用，具體分為以下9個作用：

1、抑制致癌物誘導的活性氧自由基（ROS）升高及其造成的DNA損傷

ROS是一組化學活性分子，包括過氧化氫、超氧陰離子自由基等，它們與癌變的多個階段都有重要的關係。

茶葉兒茶素類的抗癌活性可以通過減輕ROS脅迫、保護DNA免受活性氧誘導損傷。

茶多酚類物質如綠茶兒茶素類和紅茶茶黃素類等化合物，具有抑制過氧化氫結合細胞色素C引起的DNA裂解。

兒茶素類物質減輕ROS脅迫的機制包括：（1）提高抗氧化物酶活性，如過氧化氫酶、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GHS-Px）等；（2）直接清除ROS；（3）通過螯合鐵離子抑制鐵離子發生「哈伯-韋斯和芬頓反應」（Haber-Weiss and Fenton reactions）形成羥基自由基。

SOD將超氧陰離子轉化為過氧化氫後的已知途徑。

2、降低細胞對腫瘤壞死因子的響應

長期暴露在致癌物環境中會引發散發性乳腺癌，兒茶素類通過上調COX17（細胞色素C氧化酶同工酶-17）、S100P（S100鈣結合蛋白P）和ATM（共濟失調性毛細血管擴張症突變基因）等基因的表達，下調TNFRSF8基因（腫瘤壞死因子超家族-8）的表達，能有效抑制一些致癌物誘導的細胞癌病變。

在癌細胞中，PI3K/Akt/mTOR（磷脂醯肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白）信號通路通常被激活，而EGCG能夠抑制乳腺癌細胞中的PI3K和mTOR信號通路。

雌性激素是影響乳腺癌發生和癌細胞生長的關鍵因子；雌激素受體蛋白α（Erα）是治療乳腺癌的靶標分子，EGCG等兒茶素類可以明顯降低其活力和功能。

基質金屬蛋白酶系（MMPs）是一個內肽酶家族，在乳腺癌細胞入侵和轉移過程中起到關鍵作用。

EGCG處理可以有效地降低MMP-2的活力，抑制其在癌細胞中的過量表達。

3、阻礙雌激素與雌激素受體的結合

雌激素與乳腺癌的發生和擴展密切相關。

人工合成抗雌激素可以阻止雌激素與雌激素受體（ERs）的結合，因此在乳腺癌的激素臨床治療中被廣泛應用。

但合成藥物對非靶標組織有副作用，長期使用還會產生耐藥性。

因此在臨床中，非常重視開發和尋找具有抗雌激素活性的植物化學物質，這些物質通常被稱為「植物雌激素」。

異黃酮類化合物是眾所周知的植物雌激素，茶葉兒茶素類的化學結構與異黃酮類非常相似，有關兒茶素類物質對ERs調節作用的體內體外試驗已有不少報導。

酯型兒茶素有更高的親和性，生物活性更強。

ERs示意圖。

Ｃ端的Ｅ域為配體結合域，抗雌激素物質可以占據此區域的相關結構，阻止雌激素與ERs結合。

4、抑制DNA甲基化

DNA甲基化異常與癌症的發生髮展有密切關係。

DNA甲基化由DNA甲基轉移酶（DNMT）或者兒茶酚-O-甲基轉移酶（COMT）來催化，而茶葉兒茶素類化合物可以抑制人體DNMT引起的DNA甲基化。

EGCG通過與DNMT活性中心的脯氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、色氨酸和精氨酸形成氫鍵，與DNMTs產生互作。

EGCG的人工合成類似物對COMT的作用效果與EGCG相當。

DNA甲基化示意圖。

葉兒茶素類化合物可以抑制人體DNMT引起的DNA甲基化。

5、保護線粒體免受過氧化脅迫損傷

茶葉兒茶素類具有優越的抗氧化活性和抗癌活性，可以減輕抗癌藥物對正常組織細胞的過氧化損傷，還可有效降低抗癌藥物對正常細胞引起的線粒體過氧化損傷。

兒茶素類物質減輕線粒體氧化損傷的機制可能與它對活性氧自由基ROS的抑制有關。

因為ROS可以引起細胞凋亡，所以可以將兒茶素類作為ROS清除劑，以緩解正常細胞的凋亡。

經過兒茶素預處理後，有利於線粒體抗氧化酶活性在抗癌藥物TAM處理後的自我恢復。

6、抑制腫瘤血管生成

血管的生成為腫瘤提供營養和氧氣，是腫瘤生長必不可少的過程。

在腫瘤血管增殖過程中，血管內皮生長因子（VEGF）促進內皮細胞生長，進而促使新血管的形成，因此抑制血管生成有助於抑制腫瘤生長。

茶葉兒茶素類物質，尤其是EGCG，能夠有效抑制乳腺癌細胞中VEGF的表達，進而抑制血管內皮細胞的生長和血管生成。

VEGF信號通路。

兒茶素類可抑制多元受體（VEGF-2、β-鏈蛋白、VE-鈣粘素和PI3激酶、PKC）的形成，阻礙VEGF信號通路，進而抑制內皮細胞形成。

7、抗乳腺癌細胞增殖並誘導細胞凋亡

抗癌藥物的作用機制是基於其誘導癌細胞凋亡的能力。

50 μmol·L-1的EGCG、沒食子兒茶素沒食子酸酯（GCG）和沒食子兒茶素（GC）對乳腺癌細胞增殖的抑制效果分別達到100%、97%和95% 。

茶葉兒茶素類抑制乳腺癌細胞增殖和誘導乳腺癌細胞凋亡的途徑主要有：（1）引起細胞周期停滯；（2）促進腫瘤蛋白P53（TP53）/caspase介導的細胞凋亡；（3）下調抗凋亡因子的表達；（4）抑制脂肪酸合成酶（FAS）活力；（5）調節NO/NOS系統；（6）誘導鈣離子相關的細胞凋亡。

8、抗乳腺癌細胞的轉移擴散

癌細胞的轉移包括3個關鍵步驟：粘附、遷移和侵染。

EGCG可以有效抑制乳腺癌細胞的遷移和侵染，進而減少向肺部和肝部的轉移，並保護骨結構。

兒茶素類化合物的抗轉移作用是由多種因素引起的，如：調節蛋白水解酶活性、調節信號通路和生長因子/受體、阻礙上皮間質轉化進程以及抑制血管生成。

EGCG對抑制腫瘤轉移信號通路的調節有非常重要的作用。

腫瘤轉移信號通路示意圖。

EGCG對其調節機制主要有：β1整合素介導的信號通路調節、通過Rac1通路下調血管擴張刺激磷蛋白（VASP）的表達、通過調節PI3K/AKT通路提高α1-抗胰蛋白酶的表達，以及下調錶皮生長因子受體（EGFR）信號通路的表達。

9、與抗癌藥物產生協同作用

TAM是乳腺癌治療的常用抗癌藥物。

在體外實驗中，EGCG通過降低ERα水平，增強TAM對人體乳腺癌細胞的抑制作用。

在誘導乳腺癌細胞凋亡方面，兩者組合使用的療效比任意單種成分的治療效果都好。

兒茶素類和TAM同時使用，能顯著降低TAM誘導的脂質過氧化物（LPO）和氫過氧化物水平，可以緩解化療過程中TAM的副毒作用。

環氧化酶（COX）是催化花生四烯酸轉變為攝護腺素的一種酶，而COX抑制劑如非甾體抗炎藥（NSAIDS）可以用於預防乳腺癌。

兒茶素類化合物被證實是一種COX-1特異性抑制劑。

體外實驗證明，兒茶素類物質與NS398（一種COX-2的特異性抑制劑）對抑制乳腺癌表現出協同效應，對乳腺癌細胞具有抑制增殖效果。

對患乳腺癌裸鼠模型飼餵一定劑量的兒茶素類化合物、槲皮素和白藜蘆醇複合物，可以減少原發腫瘤的生長；但是這3種物質分別處理時，並沒有表現出抑制癌細胞增殖或影響細胞周期進程的功能。

茶葉兒茶素類的抗癌前景

這麼多動物和人體外的實驗都證明了茶葉兒茶素類的抗乳腺癌作用，還有緩解癌症患者的代謝綜合徵的效果，那是不是日常多飲茶就真的能抑制乳腺癌的發生髮展呢？很遺憾的說，這個問題還存在著爭議，因為一些在體內、人體流行病學方面的研究結果並沒有那麼理想。

首先，不同茶類對乳腺癌的抑制效果並不相同。

攝入綠茶可以顯著降低乳腺癌患病風險，但攝入紅茶並無明顯效果。

第二，不同人群的調查結果不同。

有研究表明日常飲茶可以降低絕經前女性患乳腺癌風險，但卻增加絕經後女性患乳腺癌風險；還有調查顯示，喝茶可以顯著增加男性患乳腺癌的風險，但是與女性患乳腺癌風險並無顯著相關。

這些有爭議的研究結果可能是因為不同人群的生理狀態不同，以致對茶葉生物活性成分的響應存在差異。

第三，兒茶素類在人體內的生物利用率不高，活性不強，想要依靠口服EGCG來達到抗癌的效果還很難。

所以，提高兒茶素類生物活性物質的生物可利用率應該是今後的研究熱點。

開發兒茶素類的納米製劑或者與其他生物活性成分製成複方製劑，將有助於提高兒茶素類在消化道中的穩定性與吸收利用率，進而提高其抗癌效果。

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