生物製劑在結直腸癌一線治療中的作用

過去10年，晚期結直腸癌的治療取得了很大進步。

新一代細胞毒藥物及靶向治療藥物的出現使得轉移性結直腸癌生存期延長至30個月。

值得注意的是，在生物製劑被引入到轉移性結直腸癌治療之前，很多III期臨床研究的結果顯示平均生存時間<24個月。

2016年最重要的治療策略更新就是生物製劑的引入。

根據患者的年齡、合併症、腫瘤負荷、轉移情況及基因突變等選擇治療方案。

伊立替康或奧沙利鉑為基礎的方案，由於療效相當，選擇的側重點在於他們不同的毒副反應。

三種生物製劑貝伐單抗、西妥昔單抗，帕尼單抗均已被證實可用於轉移性結直腸癌的一線治療。

臨床及生物分子學特徵可以幫助我們選擇最佳治療方案。

背景

抗VEGF藥物 很多大型III期臨床研究評價了貝伐單抗聯合化療的效果。

AVF2107g是第一個證明了貝伐單抗聯合化療一線治療生存獲益的III期研究（20.3 v 15.6 月; [HR], 0.66; P< .001）。

NO16966評價了貝伐單抗聯合奧沙利鉑為基礎的化療方案（FOLFOX、XELOX）的有效性，貝伐單抗的加入提高了PFS（9.4 v 8 月; [HR], 0.83; P= .0023），但OS及RR沒有達到統計學差異（OS; 21.3 v 19.9 月; RR; 47% v 49%）。

研究者解釋該結果認為由於試驗設計的治療時間只有48周，因此貝伐單抗組患者沒有用藥至疾病進展，由於奧沙利鉑劑量累積性神經毒性限制了貝伐單抗維持用藥的治療時間，減小了其潛在的治療獲益。

隨後的研究也表明，貝伐單抗的療效與藥物暴露時間有關，因此推薦跨線使用。

AVEX和TRIBE試驗證明了貝伐單抗聯合單藥氟尿嘧啶或三藥化療方案的安全性及有效性。

回顧性分析顯示貝伐單抗的療效與KRAS突變狀態無關。

主要不良反應為高血壓、血栓栓塞、出血、蛋白尿、胃腸道穿孔，但嚴重不良事件發生率極低。

抗EGFR抗體 西妥昔單抗和帕尼單抗是近期證實可用於轉移性結直腸癌治療的兩種EGFR單克隆抗體。

早期研究由於沒有篩選RAS突變狀態低估了藥物的療效。

回顧性分析顯示KRAS突變可以導致抗EGFR藥物原發耐藥，從而限定了該類藥物適用人群為KRAS野生型患者。

最早發現約40%轉移性結直腸癌患者存在KRAS外顯子2（12、13密碼子）突變，隨後又發現了約10%存在外顯子3（密碼子59、61）、4（密碼子117、146）及15%NRAS突變患者也不能從抗EGFR藥物治療中獲益。

5%-10%存在BRAF V600E突變的患者也缺乏EGFR單克隆抗體治療反應。

CRYSTAL試驗評價FORLFIRI方案聯合西妥昔單抗一線治療轉移性結直腸癌，入組患者1198例，在後期分析數據是排除了KRAS第2外顯子突變的患者，結果顯示與單純化療相比，聯合西妥昔單抗可以顯著提高RR(57% v 40%)、PFS(9.9 v 8.4月)、OS(23.5 v 20月；HR, 0.80; P< .001)。

III期PRIME試驗評價帕尼單抗聯合FORFOX的療效，結果與CRYSTAL相似。

兩個試驗都證實RAS野生型患者可以從抗EGFR治療中獲益。

因此在使用抗EGFR單克隆抗體治療前應進行RAS突變檢測。

COIN III期臨床研究中XELOX聯合西妥昔單抗沒有延長患者PFS及OS，基於次，NCCN指南不推薦西妥昔單抗與卡培他濱為基礎的化療方案聯合。

通過PRIME 及CRYSTAL 研究， FDA已經批准西妥昔單抗和帕尼單抗用於一線轉移性結直腸癌的治療。

他們的主要不良反應為腹瀉、皮疹、痤瘡樣皮炎、口腔炎及輸液反應。

抗VEGF與抗EGFR聯合治療 CAIRO-2 及PACCE研究均顯示貝伐單抗聯合西妥昔或貝伐單抗聯合帕尼單抗沒有提高療效。

因此目前不推薦抗VEGF與抗EGFR聯合應用。

結直腸癌生物標誌物 目前沒有關於抗VEGF療效的預測標誌。

RAS突變狀態與EGFR單克隆抗體療效預測相關，KRAS野生型患者可以從治療中獲益。

BRAF V600E是預後不良的標誌，一般患者生存時間<1年。

目前聯合使用抗EGFR及BRAF抑制劑的療效尚不肯定。

HER2的過表達或擴增見於2%－6%的結直腸癌患者，它是RAS野生型患者使用西妥昔單抗療效負性標誌。

PIK3CA突變見於15%－20%的結直腸癌，提示預後不良，外顯子20的突變可以導致EGFR耐藥。

原發腫瘤部位與預後有很大關係。

左半腫瘤預後好於右半。

FIRE-3研究中無論化療聯合貝伐單抗還是聯合西妥昔單抗，左半的生存期均較右半長（貝伐單抗；28 v 22.7月；西妥昔；38.7 v 16.1月）。

CALGB/SWOG 80405結果也顯示在右半結腸西妥昔單抗的療效較貝伐單抗要差（16.4 v 24.5月）。

15%結直腸腫瘤攜帶錯配修復基因，包括MLH1, MSH2, MSH6及 PMS2。

錯配修復缺陷及微衛星不穩定的結直腸癌體細胞突變是修復正常者的10-100倍，可能更適合免疫治療。

II期研究顯示PD-1抗體用於後線治療RR50%、DCR 89%。

如何為轉移性結直腸癌患者制定一線治療方案 晚期結直腸癌的治療應該聯合化療與生物製劑。

伊立替康及奧沙利鉑為基礎的化療方案療效相近，不良反應各有不同。

伊立替康更易引起脫髮及胃腸道反應，奧沙利鉑更傾向與神經毒性。

一線治療中美國更喜歡使用氟尿嘧啶聯合奧沙利鉑，而歐洲更喜歡使用伊立替康。

貝伐單抗、西妥昔單抗或帕尼單抗均可以聯合化療治療轉移性結直腸癌，他們對於RAS野生型患者的療效相當。

基於現有證據，貝伐單抗可以與單藥氟尿嘧啶、雙藥或三藥聯合應用，而EGFR單抗只能與兩藥化療方案聯合應用。

對於預後較差的BRAF突變患者，可以使用FOLFOXIRI聯合貝伐單抗治療，目前沒有證據支持FOLFOXIRI與EGFR抗體聯合應用。

對於右半結腸、HER2過表達或擴增、PIK3CA突變這些不能從EGFR抗體治療中獲益的患者可以考慮聯合貝伐單抗治療。

一線治療方案的選擇要綜合考慮療效、毒性、體力狀態、合併症、突變狀態及治療目的。

小編點評：本文綜述了目前已經上市的三種結直腸癌治療的生物製劑。

通過文獻的總結及分析，指出了貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗各自的優勢。

並為轉移性結直腸癌患者一線治療方案的選擇指明了思路。

2017年NCCN指南更新中對於抗VEGF及抗EGFR在治療中的地位也給予了肯定。

隨著二代測序技術的成熟與完善，通過檢測基因狀態，除了藥物選擇、療效預測還可以預判不良反應。

免疫治療的出現（pembrolizumab, nivolumab）也可能為晚期患者的治療帶來更大的飛越。