第三代EGFR-TKIs在非小細胞肺癌中的耐藥機制及應對策略

亞裔非小細胞肺癌(NSCLC)患者表皮生長因子受體(EGFR)基因敏感突變比例為30%~50%，其中女性、非吸菸者的突變比例更高。

來源丨中國癌症雜誌

最常見的EGFR基因敏感突變類型為19號外顯子的缺失(Del19)和21號外顯子的點突變(L858R)。

對於EGFR基因突變的患者，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的療效明顯優於傳統化療藥物，並且不良反應的發生率更低，給藥更方便，患者依從性高，從而提高患者的生活質量。

美國NCCN指南推薦EGFR-TKIs用於EGFR基因敏感突變的NSCLC患者的一線治療。

然而EGFR-TKIs初始治療有效的患者，大部分在用藥10個月左右都會不可避免地出現耐藥。

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第三代EGFR-TKI耐藥機制及應對策略

第三代EGFR-TKIs主要針對攜帶T790M位點的EGFR突變患者而研發，這類藥物能夠與T790M EGFR的ATP結合位點不可逆結合，包括AZD9291(osimertinib)、CO-1686(rociletinib)、BI 1482694(HM61713)、EGF816和PF-06747775，所有這些藥都已進入臨床試驗。

基於良好的試驗結果，AZD9291已被美國食品藥品管理局(FDA)批准用於T790M突變陽性的晚期NSCLC。

第三代EGFR-TKIs在一線治療中的表現同樣優越，總體有效率高達73%，最長療效持續時間在數據截止時長達13.8個月。

但是經過9~13個月的治療，患者都不同程度的出現了耐藥。

目前針對第三代EGFR-TKIs，已報導的耐藥機制如下。

獲得C797S突變

Thress等研究了AZD9291耐藥的進展期肺癌患者的血漿DNA，對其中7份血漿游離DNA(cfDNA)進行了二代測序，發現1份出現EGFR C797S突變。

隨後用AZD9291處理了15份T790M陽性的cfDNA樣本並進行了差異顯示聚合酶鏈反應(DD-PCR)分析，但是經過處理後出現了AZD9291耐藥，結果顯示，6例C797S突變陽性，5例T790M突變陽性、C797S突變陰性，4例T790M突變缺失但仍攜帶EGFR敏感突變，說明C797S獲得性陽性及T790M突變缺失可能與AZD9291耐藥相關。

另有研究提示C797S突變陽性跟AZD9291與HM61713耐藥相關。

當T790M和C797S在同一個等位基因或同一細胞的不同等位基因上時，有T790M突變陽性的對第二代EGFR-TKIs耐藥，而有C797S突變的對第三代EGFR-TKIs耐藥，兩種突變都有的對所有的EGFR-TKIs都耐藥。

T790M突變

Piotrowska等的研究顯示，13例T790M突變陽性NSCLC患者經過CO-1686治療後耐藥，對他們的病灶再次進行活檢後發現，6例出現T790M突變缺失，其中有2例出現小細胞肺癌的轉化，3例出現EGFR的擴增，7例保持T790M突變陽性。

L718Q突變

1例患者經過吉非替尼和化療治療後出現疾病進展，再活檢發現T790M突變，換AZD9291治療，治療13個月後又出現疾病進展，同一組織的二代測序技術發現，EGFR L718Q突變，這一發現也為揭示AZD9291複雜耐藥機制及後續新藥的研發提供了新靶點。

BRAF V600E獲得性突變

1例經過第一、二線EGFR-TKIs治療後耐藥的T790M突變患者經過AZD9291治療後出現BRAF V600E突變。

HER-2、MET基因的擴增

一項病例研究顯示，在經過AZD9291治療10個月的該患者中發現CMET基因的擴增，而沒有T790M或C797S的突變。

另有研究顯示，在經過AZD9291治療9個月的患者中出現MET基因的擴增。

最近的一項研究表明，7例患者當接受AZD9291(n=5)或CO-1686b(n=2)治療而進展後，再次進行組織活檢，發現2例有HER-2的擴增，3例有MET的擴增，1例有C797S突變，1例有KRAS G12S突變，並認為MET和ERBB2的突變，是通過EGFR非依賴的旁路途徑而對第三代EGFR-TKIs耐藥的。

Del19及T790M缺失突變

韓國報導了4例攜帶有Del19及T790M缺失突變的患者，經過AZD9291治療後，1例EGFR LREAT747del/T790M缺失，1例轉化為小細胞肺癌，1例出現成纖維細胞因子1擴增，另外1例T790M突變且伴有EGFR配體的擴增。

NRAS突變

一項臨床前試驗指出，NRAS突變包括E63K的突變及野生型NRAS或KRAS的擴增跟AZD9291耐藥相關。

它不僅對AZD9291耐藥，也對吉非替尼和阿法替尼耐藥。

根據以上研究，第三代EGFR-TKIs耐藥大致可分為4類：

① 出現耐藥突變，如C797S突變、L718Q突變；

② 旁路激活，如MET擴增；

③ 表型改變，如腺癌向小細胞肺癌轉化；

④ 下游信號通路的激活，如MAPK1擴增直接激活下游增殖信號通路產生EGFR-TKIs的獲得性耐藥。

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第三代EGFR-TKIs耐藥後治療策略

AZD9291聯合司美替尼治療EGFR突變肺癌的Ⅰ期試驗正在進行。

對MET高表達的患者，C-MET抑制劑ARQ197(tivantinib)聯合AZD9291的緩解率達50%。

聯合免疫治療方面，Ⅰ期TATTON研究的初步結果顯示，AZD9291聯合MEDI4736(durvalumab)在EGFR T790M突變的NSCLC患者中獲得57%的總有效率。

TATTON研究及Ⅲ期CAURAL研究因間質性肺病的不良反應而暫停。

第三代EGFR-TKIs耐藥機制的發現將為後續藥物的發展提供重要的線索及依據，針對EGFR L718Q耐藥突變及G12S突變是否也可以研發出新的靶向藥物值得大家思考。

另外其他耐藥通路的發現也為聯合治療提供了更多的依據。

EGFR-TKIs聯合其他藥物將是未來克服多種耐藥腫瘤未來的發展方向。

除西妥昔單抗外，MET及MEK抑制劑也許對於聯合治療也有一定價值。

免疫檢查點抑制劑已被證實可用於多種晚期腫瘤的治療，也被認為是克服TKI耐藥的聯合治療方法。

文中參考文獻略，詳見原文。

秦閃閃 綜述，常建華 審校

復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，復旦大學上海醫學院腫瘤學系