超級實用！深入了解這些標記物在乳腺癌早篩、治療及預後評估的作用

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作者：Qiaoqiao

全球乳腺癌發病率自20世紀70年代末開始一直呈上升趨勢,不過自20世紀90年代全球乳腺癌死亡率呈現出下降趨勢；究其原因，一是乳腺癌篩查工作的開展，使早期病例的比例增加；二是乳腺癌綜合治療的開展，提高了療效。

早期乳腺癌往往不具備典型的症狀和體徵，不易引起重視，除了常規體檢及影像學檢查外，乳腺癌相關生物標記物在癌症早期診斷、惡性程度判斷、放化療方案選擇、用藥指導及預後評估等方面發揮著重要作用。

以下是主要標記物匯總

主要分為三個方面：早期診斷及分型、用藥及放化療方案指導和術後及預後評估。

早期診斷及分型

1、CA15-3：是乳腺細胞上皮表面的一種高分子糖蛋白，被美國FDA批准用於乳腺癌和乳腺癌轉移患者的臨床診斷。

臨床正常參考值是＜35kU/L，是目前監測術後乳腺癌復發轉移較為理想的血清腫瘤標誌物，在識別乳腺癌的敏感性和特異性方面要優於CEA。

但僅有10～20%的Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌患者有CA15-3升高。

對晚期病人，當CA15-3>100 kU/L時，則高度提示合併轉移。

2、CA125：是一種卵巢相關抗原，可見於卵巢上皮癌、子宮內膜癌、乳腺癌等惡性腫瘤中。

儘管在對乳腺癌的診斷敏感度不如卵巢癌，但同時與其他腫瘤標誌物聯合測定，能提高對乳腺癌的診斷準確率。

3、C-erbB2癌基因:在正常乳腺組織中呈低表達,在乳腺癌組織中表達率可增高, 其表達與乳腺癌分級、淋巴結轉移和臨床分期呈正相關, 表達率越高,預後可能也就越差。

4、乳腺球蛋白（hMAN）

乳腺癌球蛋白是乳腺癌診斷的標記物之一，乳腺癌患者該蛋白高表達與淋巴結轉移有關。

5、PCNA(增殖細胞核抗原)：量的變化與DNA合成一致，檢測其在細胞中的表達，可作為評價細胞增殖狀態的一個指標，在乳腺癌的良惡性的區分、惡性程度的確定及評估預後等方面有較廣泛的應用。

用藥及放化療方案指導

1、p53：突變率高的乳腺癌細胞增殖活力強、分化差、惡性度高、侵襲性強和淋巴結轉移率高，p53過度表達提示對第三代芳香化酶抑制劑療效不佳。

2、易感基因BRCA1/BRCA2：是公認的誘髮乳腺癌危險因素的突變基因，與乳腺癌和卵巢癌的發生有密切關係，大約有45%的家族性乳腺癌和90%的遺傳性乳腺癌檢測到BRCA1基因突變。

BRCA2與BRCA1具有一定的相似性，均為重要的腫瘤抑制基因。

目前推薦對此類基因突變的女性在25~30歲即開始進行乳腺癌和卵巢癌的篩查。

其檢測對於乳腺癌和卵巢癌的患病風險評估、早期診斷與及時治療具有重要的臨床意義，約60%～80%的BRCA1突變乳腺癌屬於三陰性乳腺癌（TNBC），此類患者對紫杉類新輔助化療的反應療效較差。

3、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)： 是存在於細胞核和細胞漿中的一類蛋白質，其配體為雌激素和孕激素，為乳腺癌的生物學標誌物，在指導和監測乳腺癌內分泌治療方面起到重要作用，對判斷疾病的預後有一定的意義。

ER、PR陰性的乳腺癌患者對內分泌治療不敏感，預後差，但是對新輔助化療反應性好，國內外研究證明，ER、PR陰性的乳腺癌患者新輔助化療後能獲得更高的病理完全緩解率。

4、HER2受體：是EGFR家族的成員，是目前公認的乳腺癌重要預後預測因子。

研究發現有30%的乳腺癌患者HER2基因過度表達，這類患者腫瘤惡性程度高、復發和轉移發生早、預後差，對某些化療藥物如CMF方案和內分泌治療有抵抗。

針對 HER2（+）的患者，有四種抗 HER2 療法：曲妥珠單抗，拉帕替尼，帕妥珠單抗和 T-DM1 。

HER2（+）的進展期乳腺癌患者一線治療可使用紫杉烷類藥物聯合曲妥珠單抗或帕妥珠單抗；使用一線療法進展後可選擇 T-DM1、拉帕替尼。

5、VEGF（血管內皮生長因子）： 是乳腺癌的預後指標之一，可影響乳腺癌微血管數量或密度，且乳腺癌平均血管密度與腫瘤侵襲性和較差預後相關，因此腫瘤內的微血管密度可能為影響患者生存的重要因素。

乳腺癌患者血清和腫瘤組織中VEGF的表達與腫瘤分期、腫瘤大小、淋巴結陽性、激素受體陰性和較差預後有關。

臨床治療上，VEGF 是貝伐單抗的靶點，化療聯合貝伐單抗治療顯著延長轉移復發時間，使乳腺癌患者生存獲益。

6、ALDH1A1：乳腺腫瘤幹細胞的標誌物，而腫瘤幹細胞有較強的致癌性和自我更新能力，是腫瘤進展和預後較差的標誌物。

目前的研究發現，靶向乳腺癌幹細胞可成為乳腺癌靶向治療的新思路。

其他乳腺腫瘤幹細胞標記物還包括CD44、CD24、ALDH、CD133、CD49f和CD61等。

術後及預後評估

1、CEA：癌胚抗原，在結直腸、胃、肺、乳腺等癌組織中都可表達，正常參考值是0-5μg/L。

若術前CEA已升高，提示可能已有血管壁、淋巴系統和周圍神經的侵犯和轉移，預後可能較差。

臨床上，常常和CA15-3聯檢用於乳腺癌的術後監測，當CA15-3和CEA數值同時持續升高並且保持陽性，當考慮乳腺癌有轉移、復發的可能。

2、p27：抑癌基因,p27是乳腺癌的一個獨立的預後標誌,p27低表達與TNM分期晚、淋巴結轉移、局部復發、遠處轉移相關,而且p27低表達與生存期短、預後差顯著相關。

3、Ki-67：是一種與細胞增殖增殖相關的大分子核蛋白，是確定良、惡性組織生長狀態的一種標記，被視為某些惡性腫瘤預後的重要參考指標之一。

早期乳腺癌患者ki-67陽性表達提示乳腺癌具有更高的復發危險，預後差。

ki-67表達與ER、PR呈負相關，因此，高表達提示對內分泌治療不敏感。

不過在三陰性乳腺癌中國，多項研究指出高Ki-67評分的患者對新輔助化療的敏感性較高。

而且Ki-67在靜止細胞中表達缺乏，在快速增殖細胞中表達水平高，可以據此判斷患者是否從系統性治療中受益。

其中，PCNA(增殖細胞核抗原)、P53基因、癌基因C-erbB-2、ER(雌激素受體)、PR(孕激素受體)，合稱為「乳癌五項」，結果用陽性(+、++、+++、++++)和陰性(-)表示。

其中ER、PR陽性屬於激素依賴性乳腺癌，對內分泌治療有效率高;而PCNA(增殖細胞核抗原)、P53基因、癌基因C-erbB-2這三項指標的陽性加號越多，說明腫瘤的侵襲性高，容易復發、轉移、預後差。

雖然目前癌症診斷的金標準是病理學檢查，不過在精準醫療的大背景下，隨著相關技術的不斷發展，一系列乳腺癌相關標誌物不斷出現，結合患者的臨床病理信息等，可顯著提高診斷和治療的準確度，從而實現個體化治療，提高生存率。

參考資料：乳腺癌免疫組化指標的臨床意義

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