進指南一年後，阿司匹林抗癌效果如何？

作者：葉子

去年6月11日，Ann Intern Med上發表了阿司匹林作為心血管疾病和結直腸癌（CRC）一級預防用藥的指南，一年過去了，服用阿司匹林來治療結直腸癌的效果如何呢？ 6月15日發表在Journal of Clinical Oncology的一項研究給出了相關結果。

這項題為「Timing of Aspirin and Other Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug Use Among Patients With Colorectal Cancer in Relation to Tumor Markers and Survival」的研究表明，CRC確診後服用阿司匹林和其他非甾體抗炎藥（NSAIDs）的臨床效果很大程度上取決於腫瘤亞型。

在長期生存的CRC患者中，野生型KRAS腫瘤患者對於阿司匹林的效果最好，能顯著改善患者的整體生存期（OS），幸好，該亞型是結直腸癌最常見的亞型。

該研究將阿司匹林與CRC的亞型結合起來觀察效果，這是從來沒有過的。

作者發現在野生型KRAS的腫瘤患者（約占CRC的70％）中服用阿司匹林後的生存率得到了改善，死亡率降低了40％，不過這個藥物在突變型KRAS患者中並沒有發現對生存有所改善。

除了臨床上的意義外，這項研究結果還支持了KRAS突變可能會激活通路導致NSAIDs不能抑制促增殖/抗細胞凋亡作用的假說。

為了這項研究，他們在美國，加拿大和澳大利亞的癌症登記處找到了從1997年到2008年診斷出有侵入性CRC的2419名年齡在18至74歲的患者。

隨訪中位數為10.8年，其中381例死亡（100例死於CRC）。

阿司匹林對於CRC 患者的效果與多因素相關

總體而言，與CRC確診後不服藥的患者相比，僅服用阿司匹林的患者有著更長的OS（HR，0.75; 95％ CI，0.59-0.95）和CRC特異性生存（HR 0.44；95% CI 0.25-0.71）轉歸更好。

治療時機也很重要，對於那些（術後）已開始服用阿司匹林的受試者治療效果尤為顯著，OS（HR, 0.64；95% CI 0.47-0.86）和CRC-特異性生存（HR 0.40；95% CI 0.20-0.80）都有所提升。

最重要的一點是CRC的亞型，對於不同的KRAS 突變狀態，阿司匹林治療後有著明顯差異（P=0.01），在野生型KRAS腫瘤患者中，服用阿司匹林後，OS 改善明顯（HR，0.60；95% CI，0.46 - 0.80），但在突變型KRAS腫瘤患者中就沒效果（HR，1.24；95% CI，0.78 - 1.96）。

阿司匹林作為一級CRC預防藥有爭議

本文作者Polly A. Newcomb博士對之前的指南評論說，雖然觀察性研究和RCT研究都提供了令人信服的證據，證明了阿司匹林是CRC有效的預防用藥，但由於潛在的風險，我們並不支持將阿司匹林作為CRC的一級預防用藥。

我們的研究支持將阿司匹林作為CRC的二級預防藥物，特別是在具有野生型KRAS腫瘤的亞組中。

將來的研究中，我們需要確定阿司匹林使用的最佳時機，劑量和持續時間，並找出阿司匹林益處超過其風險的CRC亞組。

一些相關研究

荷蘭萊頓大學醫學中心的Gerrit Jan Liefers博士和Martine Frouws博士對這項研究很感興趣，並對自己做的研究也很有幫助，Liefers博士2012年在Journal of the American Geriatrics Society上發表了一篇回顧性隊列研究，結果認為，在老年CRC病人確診後使用阿司匹林與更長的生存期相關。

在2015年歐洲癌症大會上，Frouws博士報告說，對1400名胃腸癌患者的處方數據進行分析後發現，這些患者中，每日服用低劑量阿司匹林的患者中幾乎翻了一番。

他們中的一半患者有結腸癌。

針對亞型問題，Liefers博士和Frouws博士都覺得，目前很難在回顧性研究中找出阿司匹林對哪些CRC亞型影響最大。

他們今年發表在PLoS One上的一項研究最後也沒法證實阿司匹林會對KRAS或BRAF突變的CRC患者OS產生影響。

這種矛盾在過去10年的研究中比比皆是，無法找出決定性的證據。

他們認為要解決矛盾需要做到兩點：

（1）需要大樣本的全球研究隊列；

（2）需要隨機分組並設置安慰劑對照。

目前，Liefers博士和Frouws博士正在荷蘭進行一項大規模的RCT試驗，該研究對荷蘭1588例服用阿司匹林的結腸癌患者生存率進行分析，未來還要在比利時做進一步的研究。

最終，這項RCT會與全球其他RCT（英國，印度，新加坡，瑞典，瑞士）進行密切合作，以便將來匯集這些試驗數據，將來可以進一步研究阿司匹林對癌症生存的影響的相關分子機制。

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