GEN：下一代測序——精準醫療的「先行者」

古代打仗時，軍事家常言「兵馬未動、糧草先行」；在以4P醫學為主導的年代，「認知醫學遺傳學」上也有一句名言——「疾病未現，診斷先行」。

近日，GEN網站深度解析了歐巴馬的精準醫療項目中應用到的下一代測序（NGS）技術，後者在精準醫療中的地位不可或缺，可謂是精準醫療的「先行者」。

醫療改革一直是美國政府的面臨的巨大痛點，近些年美國國會的激進醫改措施幾乎讓民眾失去了信心和度量標準。

根據WHO2000年發布的統計報告，美國醫療系統的健康產出、響應能力及公平性在統計的191個國家和地區中排名37； 2014年，彭博社發布報告稱，美國在統計的51個醫療效率期望滿意度的國家中，排名31。

多種力量聚合，催生醫療改革史「完美風暴」

由於2014年是基因測序的元年，2015年迎來了基因測序的大年，歐巴馬政府提出的「精準醫療」與不同的力量聚合，將會迎來醫療改革史上的「完美風暴」。

新的力量聚焦於以下5個方面：

1.醫護服務質量的提高和患者健康體驗的提升；

2.對疾病治療向健康管理轉變；

3.醫保補償體系的轉變；

4.醫療保險的覆蓋度；

5.先進診斷技術的可及性及過度治療的防範措施。

GEN網站如此評論道，儘管美國的醫改體系嘗試過無數的模型，但是距今為止，最高雅的概念則是4P醫學，即預測性、預防性、個體化和可分享性，該詞彙由Leroy Hood博士創造，他是當代遺傳學的提出者和倡導者，積極地推崇系統生物學在醫療中的應用。

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對4P醫學發展的政策支持

在4P醫學中，對一些高髮型疾病的可預測性和個性化離不開現代分析診斷技術，為提高診斷的準確性和先進技術設備在大規模群體中的應用，歐巴馬政府在「精準醫療」項目中已經下達了以下措施：

1.NIH至少招募100萬的志願者進行前沿性的醫學和疾病的研究診斷（提供1.3億美元資助）；2. .NIH進一步研究惡性腫瘤的驅動基因和針對特定分子靶標的治癒機制（提供7000萬美元資助）；

3. CFDA組織建立高度有效的大型資料庫，提升個體化醫療/精準醫療和公共衛生質量（提供1000萬美元資助）

4. 美國協調委員會衛生信息技術部（NCHIT）建立統一的標準和方法，以保障數據的安全傳輸（提供500萬美元資助）。

NGS技術在精準醫療中的角色

基因檢測技術（尤其是NGS技術）在臨床診斷中應用，對腫瘤患者的疾病診斷和治療作用巨大。

根據基因診斷的結果，可以設計出伴隨診斷藥物治療方案，來判斷某類藥物是否對患者有作用。

自從NGS技術可以同時分析成千上萬區域的的數百個基因，因此其在判斷腫瘤基因突變中（尤其是在驅動基因引起的突變中）成為了一個理想的工具。

例如，NGS技術被用於患者的基因篩查在一種新型的叫做「basket trial」的臨床試驗中，作為一種新型的基於新靶標的癌症篩查辦法，是傳統病理學診斷難以媲美的。

NGS技術在精準醫療中的顯著挑戰

儘管NGS技術在精準醫療中的應用屬於「認知醫學遺傳學」的重要部分，但是它仍然面臨諸多挑戰：有來源於倫理學上的，還有的來自資料庫等基礎設施方面的。

未通過相關的正式法案

精準醫療的目標之一就是為NGS診斷建立現代化的管理平台。

FDA批准的診斷包括HER2，KRAS、 EGFR、 ALK和BRAF等基因突變，對乳腺癌基因表達的預測等，診斷試劑盒皆是通過了CLIA認證，但至今尚未有NGS腫瘤診斷產品獲得可FDA 510法案的上市前批准（PMA）。

認知深度有待進一步研究

毫無疑問，傳統的診斷方式將會被擁有更大的gene panels的NGS技術所取代，對驅動基因的驅動突變的診斷，使得對癌症的分子診斷有了多重假設性，這對個體的治療作用顯著。

某類癌症是由單個基因驅動的突變，還是多種癌症類型是多個基因以同樣的突變方式表達等機制尚不清楚（早期結直腸癌是由於體細胞突變引起的，同時又存在由於驅動基因引起的體細胞突變的機制，從生物學的角度，這種機制的作用不是遞進的），關於NGS技術在腫瘤診斷中的應用有待進一步研究， 「認知醫學遺傳學」的系統方法是掌握這些腫瘤分型的多重突變或者誘因的重要手段。

操作規程上存在的不足

在操作上，目前存在的最大挑戰是良好操作規範（GMP）的事實，這些樣本包括小型分析，非侵入性樣品、樣本的預處理、組織樣本的分析和堅定、儀器和軟體的驗收與選擇、公共資料庫的使用、不同醫療層級的測序數據觀察、數據儲存等等。

倫理學上的爭議

除上述挑戰之外，倫理學問題也是一個重要的挑戰：一方面，當NGS檢測報告的結果與患者及家人臨床表現不一致時，隨後帶來的風險問題居多；另一方面，警察局、法院等司法機構能否擁有公民基因組信息時也存在巨大爭議（儘管法院可以通過DNA比對排除犯罪嫌疑人，但是在法律上這或許早成了對公民基因信息權的侵犯）。

NGS技術在精準醫療中的近期目標

長遠來看，NGS最終絕對是用於臨床基因組診斷的先鋒，一些突變採用免疫組織化學診斷的方式根本無法實現，例如診斷BRAF (V600E)、 EGFR (L858R)、EGFR突變中19號外顯子的刪除和ALK突變等。

除了癌症治療以外，多種醫學治療皆會從基因組分析中獲益。

例如早在2010年，威斯康辛醫學院就通過全基因測序對嬰兒的基因修飾，成功治癒了一名基因突變兒童。

從此之後，許多兒童醫院紛紛效仿，通過全基因組測序測定新生兒突變。

由於精準醫療項目的實施，各個機構及公司對收集用戶基因組信息的熱情達歷史性新高度。

由於基因信息的多重表達性，該計劃或將助力心血管疾病和糖尿病的成因挖掘。

已經有研究證明，個人的微生物組與包括肥胖等人體多種疾病息息相關，基於基因組信息的多重分析將會對糞便移植在內的一些新型療法產生作用。

NGS技術在精準醫療中的未來探索

基因是開啟生命殿堂的鑰匙，但並不是獨有的鑰匙，也不是個體化醫療和預見性用藥的獨家武器。

除了醫療保健部門，一些健康人壽保險公司甚至更加關心基因檢測的應用，他們甚至通過基於客戶的基因分析數據來決定投保人的保費。

在基於「認知醫學遺傳學」的治療系統尚未建立之前，保險公司還不能建立合適的補償措施和風控機制。

綜上所述，大部分人還無法看清NGS技術在精準醫療中的作用和地位，有人認為處在爆發點的前夜，也有人認為它正處在風口上。

無論如何，筆者可以肯定的是，隨著基因組數據的累積，人類能夠增加對多種疾病的深層次認知。