療效更強！第二代PD-1抗體橫空出世！

以 PD-1免疫檢查點抑制劑 為代表的腫瘤免疫治療方案引領了癌症治療的變革，為癌症患者帶來新的希望！腫瘤的免疫治療，就是針對癌細胞逃逸的機制和路徑研究針對性的辦法，修復「免疫逃逸」的缺陷。

免疫治療主要分為兩大類。

一種 把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞，讓它們去定位，並造成殺傷，這種療法一般就是細胞免疫療法。

另一種 則是解除腫瘤對免疫的耐受/屏蔽作用，讓免疫細胞重新認識腫瘤細胞，對腫瘤產生攻擊，這種療法的典型代表就是免疫檢查點抑制劑療法。

與傳統療法相比，免疫療法的優勢之一，就是治療療效具有持久性。

很多人因此誤以為免疫療法不會出現耐藥性，這種觀點是不對的。

實際上腫瘤免疫療法也會耐藥，而耐藥機制和應對措施也是目前醫學研究的最前沿熱點。

今天談到的PD1二代抗體神藥，就是在 克服PD-1治療耐藥的研究中發現的！

這個藥物被發現的引出來自於TGF-β，一個PD-1/PD-L1通路以外的腫瘤細胞「免疫逃逸」途徑。

T細胞以TGF-β為信號區分體內正常細胞和腫瘤細胞 ，當腫瘤細胞發送「糖衣炮彈」腐蝕TGF-β信號這個「監督者」，它就被腫瘤利用，成為腫瘤細胞的幫凶，協助它們逃脫免疫系統的追捕。

腫瘤細胞通過生成大量被收買的TGF-β信號，讓癌細胞快速分離，同時抑制免疫細胞對它們的持續追殺。

科學家們很自然的想到，採用類似阻斷PD-1/PD-L1通路的思路，去阻斷TGF-β通路，更進一步，將兩者一起阻斷（圖1），是不是就可以提高PD-1免疫療法的效率，或者可以克服腫瘤細胞對PD-1治療的耐藥？

國家腫瘤研究中心（NCI）和約翰·霍普金斯醫學院（JHMI）兩組獨立工作的研究人員根據這個思路開發出一種藥物，將TGF-β的蛋白質受體與針對免疫檢查點蛋白質的抗體（例如PD-L1或CTLA-4）融合來創建藥物，他們將這種合成方法命名為Y-trap。

德國默克公司獲得了Y-trap的研發權益，並繼續推進研發，他們將這種藥物命名為M7824。

M7824有三個顯著特點：

第一，它是一個單一的雜合分子，卻能幹兩件事，堪稱「勞模」。

一件是阻斷TGF-β通路，一件是阻斷PD-1/PD-L1通路，警告它倆都要規規矩矩。

第二，它的一端是能識別結合PD-L1的抗體，另一端則是能識別結合TGF-β的受體（圖2），「兩手抓，兩手都要硬」，實現同時阻斷兩個通路的目的，讓腫瘤細胞無計可施。

第三，鑒於M7824的作用機制和應用範圍，它是一種雙功能性免疫療法，可以稱為第二代PD-1藥物。

簡單的理解，M7824就是PD-1的增強版，能同時靶向TGF-β與PD-L1，使兩個系統同時起效又具有協同作用，大幅提高治療的有效率。

此外，M7824還可能克服腫瘤細胞對PD-1治療的耐藥。

通過動物試驗數據發現，多種小鼠腫瘤模型都證實了M7824在體內的有效性—讓腫瘤體積在小鼠體內大幅度縮小，其療效比單用PD-L1抗體或者TGF-β抗體要好很多。

2018年1月，研究人員報告了M7824的一項I期臨床試驗結果。

該試驗在既往接受治療的19名晚期癌症患者中進行，接受不同劑量的M7824治療。

結果表明，1名患者完全緩解，2例患者病灶持續縮小。

研究人員已將試驗範圍擴大，納入更多患者。

研究人員還準備在胰腺癌和人類乳頭狀瘤病毒相關癌症的患者中進行M7824的早期臨床試驗。

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