專家共識︱複方利血平氨苯蝶啶片臨床應用中國專家共識

複方利血平氨苯蝶啶片臨床應用中國專家共識

中國老年醫學學會高血壓分會

中國醫師協會高血壓專業委員會

通訊作者：華琦，電子信箱：[email protected]；

孫寧玲，電子信箱：[email protected]

【關鍵詞】高血壓；診療準則；複方利血平氨苯蝶啶片

Chinese expert consensus on clinical application of compound reserpine and triamterene tablets

【Key words】Hypertension；Practice guideline；Compound reserpine and triamterene tablets

高血壓是最常見的慢性病，也是心腦血管病最重要的危險因素，我國每年因血壓升高導致的過早死亡人數高達204萬，中國衛生總費用為31 869億元，其中高血壓直接經濟負擔占6.61%[1]。

《中國居民營養與慢性病狀況報告（2015年）》顯示，我國高血壓患者中41.0%接受了藥物治療，血壓達標的患者占13.8%，較2002年的24.7%和6.1%有了明顯提高[2]。

然而，在整體範圍內，與已開發國家仍然有著明顯的差距[3-4]。

特別是我國經濟發展水平較低的農村或邊遠地區情況尤為嚴重。

《中國高血壓基層管理指南（2014年修訂版）》強調，高血壓的治療應考慮患者的經濟承受力，選擇適合的藥物。

同時指出，我國傳統固定複方製劑降壓效果明確且價格低廉，可作為基層降壓藥的一種選擇[5]。

複方利血平氨苯蝶啶片（0號），曾用名北京降壓0號，是傳統的固定劑量的單片複方降壓藥[5]，自問世以來，在我國人群中積累了大量的使用經驗。

在當前眾多新藥湧入市場的情況下，複方利血平氨苯蝶啶片仍然是基層醫療單位治療輕中度高血壓的常用藥物之一，在中國高血壓防治工作中發揮著重要的作用。

在此基礎上，中國老年醫學學會高血壓分會和中國醫師協會高血壓專業委員會為了更好地推動我國自主研發的固定複方製劑的規範應用，特邀請高血壓領域的專家，討論、起草《複方利血平氨苯蝶啶片臨床應用中國專家共識》。

共識回顧了該藥相關的循證醫學證據，並據此對藥物的安全性、有效性、適用人群和使用方法進行了總結、推薦和建議。

希望藉此共識為臨床醫生在高血壓防治中提供指導和幫助，也為中國高血壓防治提供助力。

01

複方利血平氨苯蝶啶片的成分和藥理特點

複方利血平氨苯蝶啶片每片含氫氯噻嗪12.5 mg、氨苯蝶啶12.5 mg、硫酸雙肼屈嗪12.5 mg和利血平0.1 mg共4種藥物成分。

氫氯噻嗪和氨苯蝶啶為利尿劑。

氫氯噻嗪初期降壓機制為作用於遠曲小管及髓袢升支皮質部，抑制鈉離子的重吸收，有排鈉、排鉀利尿作用，減少水鈉瀦留，使血漿和細胞外液容量減少，血壓降低；長期降壓機制主要與降低外周血管阻力有關，這可能因其排鈉而降低血管平滑肌內Na+的濃度，並通過Na+-Ca+交換機制，使胞內Ca+減少，從而降低血管平滑肌對血管收縮物質的反應性，以及增強對舒張血管物質的敏感性[6]。

氨苯蝶啶為保鉀利尿劑，與氫氯噻嗪合用可以增強利尿效果，並能減少低鉀的不良反應。

硫酸雙肼屈嗪為血管擴張劑，能進入血管平滑肌細胞導致血管擴張而起到降壓作用。

利血平是一種具有中樞和外周雙重作用的交感神經抑制劑，通過影響中樞神經和外周交感神經末梢去甲腎上腺素的儲存和釋放而起到降壓作用，效果持久。

各組分的藥代動力學特點見表1。

表1 複方利血平氨苯蝶啶片各組分的藥代動力學

複方利血平氨苯蝶啶片低劑量的4種成分具有協同作用：（1）氨苯蝶啶可減少氫氯噻嗪導致的低血鉀症。

（2）利尿劑可抵消利血平和血管擴張劑引起的水鈉瀦留。

（3）排鈉可以使血管壁鈉離子濃度降低，血管對兒茶酚胺類物質及血管緊張素的反應性減弱，引起血管擴張和外周血管阻力降低，增加其他降壓藥物的降壓效果。

（4）利血平可對抗血管擴張劑和利尿劑引起的交感神經興奮、心率加快。

02

臨床效果

2.1 降壓療效

大量證據顯示，降壓治療可有效降低心血管風險，其獲益主要來自於血壓的降低[7-12]。

多項臨床研究以我國高血壓患者為觀察對象，對複方利血平氨苯蝶啶片的作用進行了評價，結果證實，該藥具有良好的短期和長期降壓療效。

一項多中心研究入選全國14個城市社區醫院的原發性高血壓患者11 861例，基線收縮壓和舒張壓分別為（148±14）mmHg和（91±10）mmHg（1 mmHg=0.133kPa），服用複方利血平氨苯蝶啶片2周時平均收縮壓和平均舒張壓分別降至（137±12）mmHg和（85±10）mmHg；單藥治療4周時，輕、中、重度高血壓患者的達標（＜140/90 mmHg）比例分別為80.9%、68.2%和54.6%[13]。

北京大學人民醫院等10家醫療中心入選舒張壓95～114 mmHg且收縮壓﹤180 mmHg和的原發性高血壓患者，單獨使用複方利血平氨苯蝶啶片治療12個月後，血壓﹤140/90 mmHg和﹤130/85 mmHg的患者比例分別為84.6%和52.6%[14]。

在一項國家「十五」科技攻關項目中，採用整群抽樣方法對1 799例社區高血壓患者按社區分別採用複方利血平氨苯蝶啶片為基礎的降壓治療方案和常規降壓治療方案（自主選擇就醫方式和服藥種類）連續治療3年並進行常規的隨訪對比，結果複方利血平氨苯蝶啶片組的收縮壓和舒張壓下降幅度均大於常規治療組，兩組的血壓達標率分別為90.0%和79.5%[15]。

另一項老年單純收縮期高血壓以及75歲以上人群亞組分析顯示，接受複方利血平氨苯蝶啶片為基礎的治療方案的患者1年時的血壓達標率分別為92.1%和91.7%[16]。

2.2 降壓治療的平穩性

複方利血平氨苯蝶啶片的動態血壓測量研究顯示：收縮壓谷峰比88.9%，舒張壓谷峰比73.3%[17]；收縮壓和舒張壓平滑指數分別為4.1與3.8，每日一次服藥可以平穩地降低血壓，並維持24 h療效[18-19]。

此外，清晨或夜間服用複方利血平氨苯蝶啶片均能夠明顯改善非杓型原發性高血壓患者的診室偶測血壓和動態監測血壓，有效降低夜間血壓[20-21]及抑制血壓晨峰現象。

2.3 靶器官保護

臨床研究發現，複方利血平氨苯蝶啶片治療6～18個月可以顯著降低室間隔厚度、左心室後壁厚度和左心室質量指數[18, 22-23]。

一項動物實驗顯示，複方利血平氨苯蝶啶片治療4個月，能夠減輕腎小球纖維化和腎血管硬化[24]。

複方利血平氨苯蝶啶片對心、腦、腎的保護作用來自於對血壓的有效控制，更多的證據有待於進一步研究積累。

2.4 與其他常用降壓藥物的比較

一項薈萃分析系統評價了複方利血平氨苯蝶啶片與常用降壓藥物（包括鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑和其他複方製劑）的降壓療效，共有19項研究的2 434例患者符合納入標準[25]。

結果證實，複方利血平氨苯蝶啶片與常規降壓藥物的療效相當。

來自社區和農村的有關高血壓的研究顯示，以複方利血平氨苯蝶啶片為基礎的治療方案可以達到良好的血壓控制[25-29]。

2.5 聯合用藥

複方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物具有良好的協同作用，聯合用藥可以進一步降低血壓[15-16, 28]。

一項入選國內9家醫院共461例原發性高血壓患者的研究，基線平均血壓水平為156.8/92.9 mmHg，起始用複方利血平氨苯蝶啶片治療，若不達標則聯用其他降壓藥，治療6 個月時，有62.9%的患者接受了聯合用藥，其中鈣拮抗劑108例（38.6%），血管緊張素轉換酶抑制劑82例（29.3%），血管緊張素受體拮抗劑30例（10.7%），β受體阻滯劑60例（21.4%），血壓達標率﹥87%[30]。

因此，對於單藥治療難以控制的高血壓，複方利血平氨苯蝶啶片與其他常用降壓藥物聯用能夠提高達標率。

2.6 藥物經濟學

對兩社區分別應用複方利血平氨苯蝶啶片及通過自主就醫方式來決定降壓藥物的2 505例高血壓患者進行為期1年的治療，複方利血平氨苯蝶啶片組和常規治療組的成本效果比分別為418.1和1 057.7，在達到相同的血壓達標率時。

複方利血平氨苯蝶啶片組節省639.6元。

增量分析顯示，提高1%的血壓達標率常規治療組較複方利血平氨苯蝶啶片組需多花費200元，並且血壓達標率的提高並不隨著費用的增加而保持線性增加[31]。

該研究說明，複方利血平氨苯蝶啶片能達到與其他常規降壓藥相同的降壓效果，且所需的費用僅為常規降壓藥的40%。

因此，在高血壓人群中推廣應用該製劑將獲得良好的成本效果。

03

安全性與耐受性

高血壓患者需要終生服用降壓藥物進行治療，因此，藥物的安全性與耐受性一直受到醫務人員和患者的密切關注。

現有證據表明，複方利血平氨苯蝶啶片的安全性和耐受性良好。

3.1 常見的不良反應

複方利血平氨苯蝶啶片的不良反應發生率與其他常用降壓藥相似。

常見的不良反應為乏力、頭痛、頭暈、頭脹、鼻塞等。

這些不良反應並非複方利血平氨苯蝶啶片藥物成分特異性。

一項涵蓋全國14個省會城市共11 861例社區原發性高血壓患者的研究使用複方利血平氨苯蝶啶片治療4周，上述不良反應發生率為5.9%[13]。

一項對1 799例社區高血壓患者進行3年隨訪的研究顯示，複方利血平氨苯蝶啶片組不良反應發生率為2.6%[15]。

將19項研究共2 434例高血壓患者的資料進行薈萃分析，結果顯示複方利血平氨苯蝶啶片組與常規治療組（包括鈣拮抗劑、利尿劑、血管緊張素轉換酶抑制劑、其他複方製劑或中成藥）的不良反應發生率分別為10.8%和10.9%，差異無統計學意義，因不良反應退出治療的比例與常規治療組相似[25]。

3.2 對血電解質水平.糖脂代謝和血尿酸的影響

利尿劑是治療高血壓的主要藥物之一，長期大量服用利尿劑可能對電解質水平和代謝造成不良影響。

近年來，高血壓的治療中通常採用小劑量氫氯噻嗪（6.25～25 mg/d），且多與其他降壓藥配伍使用，降低了不良反應的發生率。

近期的PATHWAY-3（effect of amiloride, or amiloride plus hydrochlorothiazide, versus hydrochlorothiazide on glucose tolerance and blood pressure）研究中，一半劑量的氫氯噻嗪（12.5 mg）與保鉀利尿劑（阿米洛利）合用，不僅降壓療效比單獨使用全量氫氯噻嗪或阿米洛利更佳，血糖和血鉀也能夠保持穩定[32]。

已有幾項多中心研究對服用複方利血平氨苯蝶啶片後電解質水平和代謝指標的變化進行了觀察。

其中一項研究報導1 162例高血壓患者服用複方利血平氨苯蝶啶片1年，血鉀降低0.05 mmol/L，血鈉升高1.00 mmol/L，血尿酸下降27 μmol/L[33]。

另一項研究中，1 799例高血壓患者服用複方利血平氨苯蝶啶片3年，該製劑對血電解質水平、糖脂代謝和血尿酸水平無顯著不良影響[34]。

這與該藥中利尿劑的劑量較低有關，同時各組分的不同作用在一定程度上抵消了對電解質和代謝的不良影響。

3.3 對肝、腎功能和血小板的影響

多數短期和長期研究未報導複方利血平氨苯蝶啶片對肝腎功能和血液系統有不良影響。

個別研究顯示，複方利血平氨苯蝶啶片服用8周可見一過性血肌酐升高和血小板減少，但變化均在正常範圍內[26]。

3.4 對精神狀態和神經系統認知功能的影響